Atlas

Marco Giuseppe Del Buono, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Aldo Bonaventura, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, ASST Sette Laghi, Varese
Alessandra Vecchié, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, ASST Sette Laghi, Varese
Antonio Abbate, Division of Cardiovascular Medicine, Robert M. Berne Cardiovascular Research Center, University of Virginia, USA 

Un paziente maschio di 38 anni con abitudine tabagica ed in assenza di precedenti cardiovascolari si presenta in pronto soccorso per febbre (38,5°C), dolore addominale, diarrea e tosse, dopo circa 2 settimane dalla negativizzazione al tampone antigenico naso-faringeo per infezione da SARS-CoV-2 (sintomatica per congestione nasale e lieve iperpiressia).

Il paziente appare vigile ed orientato, la cute risulta marezzata e sudata, con un tempo di refill capillare > 3 sec. I parametri vitali all’ingresso documentano una pressione arteriosa sistemica di 84/45 mmHg, frequenza cardiaca di 104 bpm, saturazione di ossigeno periferica 90% con supplementazione di ossigeno mediante maschera di Venturi FiO2 40%. Si inizia pertanto terapia con vasopressori (noradrenalina) e terapia antibiotica empirica. Contestualmente venivano eseguite emocolture.

L’ECG di ingresso mostra un ritmo sinusale con alterazioni aspecifiche della ripolarizzazione ventricolare.

Figura 1. ECG di ingresso che evidenzia ritmo sinusale.

All’emogasanalisi arteriosa si riscontra un quadro di acidosi metabolica (pH 7,28, HCO3 19 mEq/L, pCO2 31 mmHg e lattati 4,2 mmol/L). All’emogasanalisi venosa vi era evidenza di aumentata estrazione periferica di ossigeno con una saturazione venosa centrale di ossigeno del 50%. Agli esami ematochimici si riscontrano danno renale acuto (creatinina 2,59 mg/dL), iniziale danno epatico, danno miocardico con troponina I ad alta sensibilità pari a 1254 ng/L (v.n. < 52 ng/L) ed elevati valori di NT-proBNP. Si documenta altresì un significativo aumento degli indici di flogosi (PCR 479,5 mg/L [v.n. < 5 mg/L], procalcitonina 15,6 ng/mL [v.n. <5 ng/L], ferritina 2887 ng/mL [v.n. 21-275 ng/mL), interleuchina-6 38,9 ng/mL [v.n. < 4,4 ng/mL]).

Alla luce degli esami di laboratorio suggestivi di danno miocardico, veniva eseguito un ecocardiogramma trans-toracico che mostrava una severa riduzione della funzione contrattile ventricolare sinistra con una frazione di eiezione stimata del 20%.

Veniva eseguita una coronarografia che documentava coronarie esenti da stenosi significative ed una biopsia miocardica nel sospetto di miocardite fulminante nel contesto di una Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults (MIS-A) post-COVID-19.

Veniva instaurata così terapia corticosteroidea ad alto dosaggio (1g/die per 3 giorni) e singola somministrazione di anticorpo monoclonale anti IL-6 (tocilizumab, 600mg).

La biopsia miocardica confermava la diagnosi di miocardite con documentazione di fibrosi interstiziale e marcato infiltrato leucocitario polimorfo comprendente linfociti, granulociti neutrofili ed eosinofili con multipli focolai di danno miocitario in assenza di cellule giganti.

Figura 2. Esame istologico proveniente da biopsia miocardica.

Dopo 48 ore dall’inizio della terapia sistemica, si assisteva ad un significativo recupero della funzione contrattile ventricolare sinistra con una frazione di eiezione recuperata al 45% contestualmente ad un significativo decremento degli indici di flogosi (PCR 23 mg/L, procalcitonina 0.27 ng/mL) e degli indici di miocardiocitonecrosi (troponina I ad alta sensibilità 79 ng/L). Nessun agente microbiologico sarà isolato dalle emocolture eseguite all’ingresso.

La RM cardiaca confermava edema transmurale e presenza di late gadolinium enhancement come per miocardite acuta.

Figura 3. RM cardiaca che evidenziava quadro compatibile con miocardite acuta.

Il paziente veniva pertanto dimesso dopo due settimane con indicazione a tapering della terapia corticosteroidea ed a ripetizione di ecocardiogramma transtoracico e RM cardiaca a 3 mesi.

Discussione
Il COVID-19 presenta generalmente tre fasi di malattia: una fase iniziale di risposta virale in cui i pazienti hanno per lo più sintomi lievi, seguita da una fase con sintomatologia prevalentemente respiratoria, in cui vi è una sovrapposizione della risposta infiammatoria dell'ospite e degli effetti di replicazione virale ed infine c’è una fase iper-infiammatoria in cui la fisiopatologia è guidata dalla risposta immunitaria dell'ospite. Tale progressione si verifica entro 1-2 settimane dall'infezione da SARS-CoV-2. La MIS-A può essere una sequela tardiva della fase iperinfiammatoria condizionata da una risposta immunitaria o da un’autoimmunità disregolata.

La vera incidenza di MIS-A non è nota. La MIS è stata inizialmente descritta nei bambini (MIS-C) con recente infezione da COVID-19 simile alla malattia di Kawasaki. Casi simili di MIS sono stati descritti in adulti giovani e di mezza età (MIS-A) che presentavano febbre, sintomi gastrointestinali e shock con vasoplegia, disfunzione sistolica ventricolare sinistra e marcatori infiammatori elevati.  Molti di questi pazienti hanno una storia di recente COVID-19. Nella tabella sono riassunti i criteri per MIS-A.

La terapia di questa sindrome comprende terapie immunomodulatorie, come le immunoglobuline endovena (IVIG), i corticosteroidi e gli anticorpi monoclonali bloccanti l’interleuchina-1 e l'interleuchina-6.

IVIG influenzano il numero e la funzione delle cellule T regolatorie che aiutano a controllare l'infiammazione. Gli steroidi sono farmaci con ampia azione immunomodulatoria ed immunosoppressiva. Anakinra, antagonista ricombinante del recettore di IL-1, è un farmaco ben noto per il suo ruolo nella gestione di varie condizioni autoimmuni. Ha una rapida insorgenza d'azione, una breve emivita (4 h) e un'ampia finestra terapeutica. Finora nessuno studio randomizzato controllato ha approfondito il ruolo di anakinra negli adulti con MIS-A, ma seguendo un protocollo simile a quello effettuato nei bambini con MIS-C, è probabile che anakinra sia efficace. In alternativa ad anakinra, a seconda della disponibilità locale del farmaco, può essere preso in considerazione l’utilizzo di tocilizumab. Sia anakinra che tocilizumab sono risultati efficaci nel trattamento dell’insufficienza respiratoria da polmonite COVID-19.

In rari casi, la miocardite può essere la complicanza post-vaccino per COVID-19, raramente con decorso severo oppure fulminante. In questi casi più gravi la terapia con corticosteroidi è stata associata ad anakinra o tocilizumab.

Bibliografia

• https://www.cdc.gov/mis/mis-a/hcp.html
• Shen M, Milner A, Foppiano Palacios C, Ahmad T. Multisystem inflammatory syndrome in adults (MIS-A) associated with SARS-CoV-2 infection with delayed-onset myocarditis: case report. Eur Heart J Case Rep. 2021;5(12):ytab470.
• Bajaj R, Sinclair HC, Patel K, et al. Delayed-onset myocarditis following COVID-19. Lancet Respir Med. 2021;9(4):e32-e34.
• Tung-Chen Y, Algora-Martín A, Rodríguez-Roca S, Díaz de Santiago A. COVID-19 multisystemic inflammatory syndrome in adults: a not to be missed diagnosis. BMJ Case Rep. 2021;14(4):e241696.
• Hékimian G, Kerneis M, Zeitouni M, et al. Coronavirus Disease 2019 Acute Myocarditis and Multisystem Inflammatory Syndrome in Adult Intensive and Cardiac Care Units. Chest. 2021 Feb;159(2):657-662.
• Godfred-Cato S, Bryant B, Leung J, et al. COVID-19-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children - United States, March-July 2020 [published correction appears in MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Sep 04;69(35):1229]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(32):1074-1080.
• Morris SB, Schwartz NG, Patel P, et al. Case Series of Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults Associated with SARS-CoV-2 Infection - United Kingdom and United States, March-August 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(40):1450-1456.
• Huet T, Beaussier H, Voisin O, et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2020;2(7):e393-e400.
• Rosas IO, Bräu N, Waters M, et al. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021;384(16):1503-1516.
• Potere N, Del Buono MG, Caricchio R. et al. Interleukin-1 and the NLRP3 inflammasome in COVID-19: Pathogenetic and therapeutic implications. Ebiomedicine 2022.
• Abbate A, Gavin J, Madanchi N, et al. Fulminant myocarditis and systemic hyperinflammation temporally associated with BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccination in two patients. Int J Cardiol. 2021;340:119-121.