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N Engl J Med. 2019;381:1718-1727
Lancet Respir Med. 2020;8:453-460
Andrea Picchianti Diamanti, U.O.C. Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Azienda Ospedaliero-Universitaria Sant’Andrea, Roma
L’impegno polmonare interstiziale con caratteristiche di fibrosi progressiva, non associato alla fibrosi polmonare idiopatica, può essere secondario a diverse malattie tra cui quelle autoimmuni in particolare la sclerosi sistemica (ScS) e l’artrite reumatoide (AR). Questo quadro è caratterizzato da una crescente fibrosi polmonare alla TC ad alta risoluzione, compromissione della funzione polmonare, marcato peggioramento della sintomatologia con conseguente decadimento della qualità, e riduzione dell’aspettativa, di vita. L’interessamento polmonare nell’AR è un evento comune e la malattia polmonare interstiziale (ILD) rappresenta la forma clinica più frequente, presente fino al 10% dei pazienti. Nell’AR, l’ILD può essere espressione della disregolazione immunologica e dell’infiammazione cronica, o secondaria a complicanze infettive o ai trattamenti immunosoppressivi. I pattern più comunemente osservati nell’AR sono l’usual interstitial pneumonia seguito dalla nonspecific interstitial pneumonia. La gestione terapeutica dell’ILD nei pazienti con AR è piuttosto complessa. Infatti diversi agenti immmunosoppressori sintetici e biologici, di comune utilizzo nel trattamento della malattia, sono stati collegati all’onset o al peggioramento dell’ILD; inoltre non esistono terapie specifiche ed efficaci nel rallentare la progressione del danno fibrotico. Gli incoraggianti risultati del trial clinico con nintedanib (inibitore intracellulare delle tirosin chinasi indicato nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, già dimostratosi efficace nell’ILD fibrotica idiopatica e associata a ScS), in pazienti affetti da ILD fibrotica progressiva e la sua subanalisi, pubblicati lo scorso anno rispettivamente su NEJM e Lancet Respiratory sono di grande interesse per la gestione terapeutica dei pazienti affetti da AR.
Obiettivi primari
Valutare l’efficacia di nintedanib nel rallentare il declino della capacità vitale forzata (CVF), in pazienti affetti da interstiziopatia polmonare (ILD) fibrotica progressiva, non idiopatica (IPF).
Disegno e metodi dello studio
Trial clinico randomizzato in doppio cieco vs placebo condotto in 153 Centri di 15 Paesi.
Criteri di inclusione: diagnosi di ILD non associata a IPF, con evidenza di estensione radiologica > 10% alla TC ad alta risoluzione (HRCT), CVF > 45% e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) compresa tra il 30 e l’80%, considerata in progressione nonostante la terapia standard.
I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere nintetanib 150 mg due volte al giorno o placebo, per almeno 52 settimane.
E’ stata eseguita una sub-analisi dei risultati su cinque differenti sottocategorie di pazienti in base all’origine dell’ILD: polmonite da ipersensibilità cronica, ILD associata a malattie autoimmuni (sclerosi sistemica, artrite reumatoide, altre connettiviti), ILD idiopatica non specifica, ILD idiopatica non classificabile e altre forme di ILD.
Risultati
332 pazienti sono stati randomizzati a nintedanib e 331 a placebo. 173 (26%) pazienti erano affetti da polmonite da ipersensibilità cronica, 170 (26%) da ILD su base autoimmune, 125 (19%) da ILD idiopatica non specifica, 114 (17%) da ILD idiopatica non classificabile e 81 (12%) da altre forme di ILD.
L’efficacia di nintedanib nella riduzione del tasso di declino della CVF è stata superiore rispetto al placebo nei pazienti affetti da ILD su base autoimmune: 104.0 [21.1 to 186.9]; p<0.001) così come nel totale dei 5 gruppi considerati (p<0.001; 107.0 [95% CI – da 65.4 a 148.5]).
Inoltre, nintedanib è risultato egualmente efficace sia nei pazienti con pattern di usual interstitial fibrotic pneumonia che in altri pattern di ILD fibrotica alla HRCT.
La percentuale di pazienti che hanno presentato eventi avversi seri è risultata sovrapponibile al placebo. Gli eventi avversi registrati più frequentemente sono stati: diarrea, ipertransaminasemia, inappetenza, nausea, vomito, calo ponderale.
Conclusioni
I risultati di questo trial mostrano come nintedanib sia in grado di rallentare significativamente la progressione dell’ILD fibrotica cronica indipendentemente dall’agente etiologico. Questi dati sono estremamente interessanti e hanno importanti risvolti clinici in quanto supportano un suo possibile utilizzo non soltanto nei pazienti con ILD fibrotica progressiva idiopatica ma anche in quelli affetti da ILD fibrotica progressiva legata a patologie autoimmuni quali l’AR. Questo trial presenta tuttavia alcuni limiti, la diagnosi di ILD infatti è stata eseguita in un contesto di real life pertanto non centralizzata, e lo studio non era stato disegnato per ottenere una potenza statistica sufficiente ad evidenziare l’efficacia di nintedanib nelle diverse sottopopolazioni considerate in questa subanalisi.
Vai ai lavori:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908681
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30036-9/fulltext
