Clinical Trial

Alessandro Tomelleri, U.O. di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano

suPAR (soluble urokinase plasminogen activator receptor) è un biomarcatore in grado di predire la progressione verso l'insufficienza respiratoria grave o la morte in pazienti affetti da COVID-19. In aggiunta, suPAR aumenta più precocemente rispetto ad altri biomarcatori, come la proteina C-reattiva o la ferritina e il D-dimero. Sulla base di queste osservazioni, è stato condotto uno studio preliminare di fase 2 in aperto (studio SAVE), pubblicato a marzo 2021, che ha selezionato unicamente pazienti COVID-19 con livelli elevati di suPAR (≥ 6 ng/ml), indirizzandoli verso un trattamento con anakinra sottocute 100 mg al giorno. Tale studio ha mostrato che in tale popolazione, rispetto allo standard di cura, anakinra determina una diminuzione del 70% del rischio relativo di progressione verso insufficienza respiratoria grave e una significativa riduzione della mortalità a 28 giorni. Sulla base di tali dati preliminari, è stato disegnato lo studio confermativo di fase 3 qua presentato, lo studio SAVE-MORE (suPAR-guided Anakinra treatment for Validation of the risk and Early Management Of seveRE respiratory failure by COVID-19).

Disegno dello studio
SAVE-MORE è uno studio di conferma, di fase 3, randomizzato, controllato, in doppio cieco, multicentrico. Sono stati inclusi pazienti adulti affetti da COVID-19, con necessità di ospedalizzazione ma rapporto PO2/FiO2 ≥ 150 mmHg e senza necessità di ventilazione non invasiva o intubazione. Solo i pazienti con suPAR plasmatico ≥ 6 ng/ml sono stati sottoposti a randomizzazione. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere anakinra sottocute 100 mg al giorno o placebo, per un totale di 7-10 giorni.

Endpoint primario. Confronto complessivo della distribuzione delle frequenze dei punteggi WHO-CPS a 11 punti tra i due bracci di trattamento al giorno 28.

Principali endpoint secondari. Modifiche dei punteggi WHO-CPS ai giorni 14 e 28 rispetto al basale; variazione del punteggio SOFA al giorno 7 rispetto al basale; tempo dal ricovero alla dimissione ospedaliera; tempo di permanenza in terapia intensiva (in caso di ricovero in terapia intensiva).

Caratteristiche della popolazione
In totale, sono stati randomizzati 606 pazienti, ma l’intention-to-treat analysis è stata condotta su 594 pazienti: 189 pazienti sono stati assegnati al braccio placebo e 405 pazienti sono stati assegnati al braccio anakinra. Tutti i pazienti hanno ricevuto lo standard di cura e, al momento dell’entrata nello studio, 85.9% dei pazienti era in terapia sistemica con desametasone. Complessivamente, l’81.6% dei pazienti aveva una polmonite grave (definita dalla classificazione dell'OMS per COVID-19). La maggior parte dei pazienti erano uomini (57.9%) e l'età media alla randomizzazione era di 61.9 anni.

Risultati principali
Al giorno 28, gli adjusted proportional odds di avere uno stato clinico peggiore (valutato dalla scala WHO-CPS) nei pazienti trattati con anakinra era 0.36 (CI 95% 0.26-0.50) rispetto a placebo.

Inoltre, la diminuzione mediana del punteggio WHO-CPS al giorno 28 rispetto al basale nei gruppi placebo e anakinra era rispettivamente di 3 e 4 punti (OR = 0.40, p < 0.0001); e la diminuzione mediana del punteggio SOFA al giorno 7 rispetto al basale era di 0 e 1 punti (OR = 0.63, p = 0.004). Infine, nel gruppo anakinra la mortalità a 28 giorni è diminuita (HR = 0.45, p = 0.045) e nel gruppo placebo la degenza ospedaliera è stata più lunga (HR = 1.22, p = 0.033).

Gli eventi avversi sono risultati comparabili tra i due gruppi. Le complicanze infettive sono risultate addirittura più frequenti nel gruppo placebo (15.9% versus 8.4%, p = 0.010).

Interpretazione dello studio
Lo studio SAVE-MORE ha valutato un nuovo approccio per la gestione dei pazienti ospedalizzati affetti da COVID-19 moderato o grave basato sull'identificazione precoce dei pazienti a maggior rischio di esito sfavorevole utilizzando i valori di suPAR. Tale studio ha mostrato che l’avvio precoce del trattamento con anakinra guidato dai livelli di suPAR ha ridotto significativamente il rischio di un esito clinico peggiore al giorno 28.