Clinical Trial

Alessandro Tomelleri, U.O. di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano

Premessa
L’arterite gigantocellulare (ACG) è una patologia infiammatoria sistemica il cui trattamento si basa primariamente sull’utilizzo di glucocorticoidi; recidive di malattia sono però frequenti alla riduzione/sospensione di tale terapia. Attualmente, nelle forme di ACG con tendenza alla recidiva, vi è indicazione all’utilizzo di tocilizumab, anticorpo monoclonale che lega il recettore dell’interleuchina 6. Sia i glucocorticoidi che tocilizumab, però, bloccano prevalentemente solo uno dei due assi coinvolti nella patogenesi della malattia, cioè l’asse Th17, lasciando una sostanziale attività Th1 residua. Dati preclinici hanno evidenziato come il granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) abbia un ruolo patogenetico nella ACG e si collochi a monte di entrambi gli assi, Th1 e Th17. Questa osservazione ha portato a ipotizzare un potenziale ruolo terapeutico nell’ACG di mavrilimumab, anticorpo monoclonale anti-recettore GM-CSFα. Tale ipotesi è stata valutata in un trial da poco concluso i cui risultati principali sono stati recentemente resi noti al congresso annuale dell’American College of Rheumatology.

Disegno dello studio
Si tratta di uno studio di fase 2, randomizzato, controllato, in doppio cieco, con placebo, in cui sono stati inclusi pazienti con ACG attiva, sia di nuova insorgenza che recidivante/refrattaria. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 3:2 a ricevere mavrilimumab 150 mg o placebo per via sottocutanea ogni due settimane; tutti i pazienti hanno inoltre ricevuto una terapia con glucocorticoidi (prednisone), ridotti gradualmente secondo uno schema predefinito.

Durata dello studio. 26 settimane. 

Endpoint primario. Tempo alla prima riacutizzazione di malattia.

Principali endpoint secondari. Remissione sostenuta di malattia. Sicurezza del farmaco.

Caratteristiche della popolazione
Sono stati randomizzati in totale 70 pazienti, di cui 50 donne (71.4%), e l'età media alla randomizzazione era di 69.7 anni. Vi era un’equa divisione tra pazienti con malattia di nuova insorgenza (N=35) e pazienti con malattia recidivante/refrattaria (N=35). 42 pazienti hanno ricevuto mavrilimumab e 28 hanno ricevuto il placebo.

Risultati principali
Entro la settimana 26, 8 pazienti che hanno ricevuto mavrilimumab (19%) e 13 pazienti che hanno ricevuto il placebo (46.4%) hanno avuto una recidiva di malattia (riduzione del 27.4%). Nel gruppo placebo, il tempo mediano alla riacutizzazione è stato di 25.1 settimane; nel gruppo mavrilimumab non è stato possibile calcolarlo a causa di un numero insufficiente di eventi ((HR [95 % CI] 0.38 [0.15 - 0,92], p = 0.0263) (vedi figura).

L’83.2% dei pazienti nel gruppo mavrilimumab e il 49.9% dei pazienti nel gruppo placebo hanno mantenuto una remissione sostenuta di malattia alla settimana 26 (p = 0.0038).

Tali risultati sono stati confermati anche nelle analisi per sottogruppi di malattia (nuova insorgenza e recidivante/refrattaria).

Gli eventi avversi, per lo più di gravità da lieve a moderata, sono risultati comparabili tra i due gruppi. In particolare, ci sono stati 5 eventi avversi gravi, di cui 2 nel gruppo mavrilimumab e 3 nel gruppo placebo, ma nessuno è stato correlato al farmaco. Nessun paziente ha avuto complicanze ischemiche oculari e non si sono verificati decessi.

Interpretazione dello studio
In questo studio di fase 2 l’inibitore di GM-CSF mavrilimumab è risultato superiore al placebo nel ridurre l’incidenza di recidiva di malattia e nel mantenere la remissione a 26 settimane nei pazienti con ACG. Mavrilimumab è stato inoltre ben tollerato e non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.

I risultati di questo studio sono certamente incoraggianti e suggeriscono che mavrilimumab potrebbe rappresentare un valido strumento terapeutico alternativo al tocilizumab.

Tra i principali limiti dello studio vanno senza dubbio menzionati la ridotta numerosità del campione, il breve follow-up e l’assenza di dati sull’andamento dei pazienti alla sospensione della terapia.

Attendiamo con entusiasmo la pubblicazione di un articolo scientifico con i risultati completi e l’eventuale realizzazione di uno studio di fase 3.