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Alessandro Tomelleri, U.O. di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano
A partire da marzo 2020, l'Istituto Ellenico per lo studio della sepsi ha lanciato in Grecia la sperimentazione clinica SAVE (suPAR-guided Anakinra treatment for Validation of the risk and Early management of severe respiratory failure by COVID-19 - https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04357366), uno studio finalizzato a riconoscere precocemente il rischio di progressione verso l’insufficienza respiratoria dei pazienti con infezione da SARS-CoV-2 per guidare l’avvio di una terapia con anakinra, analogo ricombinante del recettore dell'interleuchina-1 (IL-1). In questo studio, lo strumento utilizzato per la diagnosi del rischio di evoluzione verso l’insufficienza respiratoria era il rilevamento di valori plasmatici ≥ 6 ng/ml del biomarcatore suPAR (soluble urokinase plasminogen activator receptor). suPAR è la controparte solubile del recettore uPAR, il quale è ancorato alla membrana cellulare dei neutrofili e delle cellule endoteliali e viene scisso dopo l'attivazione del sistema chinina-callicreina. suPAR può essere misurato rapidamente utilizzando test rapidi a flusso laterale o saggi ed è quindi adatto per l'uso come strumento di screening in pronto soccorso.
Lo studio SAVE è stato disegnato per essere non-randomizzato, in aperto; nel gruppo comparatore sono stati inclusi pazienti ricoverati in ospedali terziari durante lo stesso periodo di tempo in cui era in corso lo studio SAVE e che venivano trattati secondo lo standard-of-care. I pazienti dei due gruppi sono stati accoppiati utilizzando un propensity score sulla base di: età, comorbidità, punteggi di gravità il giorno del ricovero in ospedale (APACHE II, PSI, SOFA, OMS) e terapia con desametasone. L’insufficienza respiratoria è stata definita come qualsiasi rapporto respiratorio (pO2/ FiO2) inferiore a 150 mmHg che necessitava di ventilazione meccanica (VM) o ventilazione non invasiva (NIV).
In un’analisi ad interim, 130 pazienti che ricevevano il trattamento con anakinra all’interno dello studio SAVE sono stati confrontati con 130 pazienti del gruppo comparatore. Tale analisi ha evidenziato:
- una notevole riduzione della progressione verso l’insufficienza respiratoria, da 59.2% (gruppo comparatore) a 22.3% (gruppo trattato con anakinra); hazard ratio, 0.30; intervalli di confidenza al 95%, 0.20-0.46; p = 4.6 x 10-8)
- una riduzione della mortalità a 30 giorni dal 22.3% (gruppo comparatore) a 11.5% (gruppo trattato con anakinra); hazard ratio, 0.49; intervalli di confidenza al 95%, 0.25-0.97; p = 0.041)
- una riduzione della durata della permanenza in terapia intensiva nei pazienti trattati con anakinra, rispetto ai comparatori, nel caso di evoluzione verso l’insufficienza respiratoria
- una riduzione del costo mediano di ricovero da €2.398,40 (gruppo comparatore) a €1.291,40 (gruppo trattato con anakinra)
- assenza di elementi preoccupanti per quanto riguarda la sicurezza.
Sulla base di questi dati, è stato disegnato lo studio SAVE-MORE ( suPAR-guided Anakinra treatment for Validation of the risk and Early Management Of severe REspiratory failure by COVID-19: a double-blind, randomized, phase III confirmatory trial), uno studio prospettico, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, di fase III. Nello studio saranno inclusi pazienti con
- età ≥ 18 anni,
- infezione confermata da SARS-CoV-2,
- evidenza radiologica di polmonite,
- necessità di ospedalizzazione,
- livelli plasmatici di suPAR ≥ 6ng/ml,
- rapporto pO2/FiO2 ≥ 150 mmHg, e
- non necessitanti di NIV, VM, o ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO).
Tali pazienti verranno randomizzati in due bracci di trattamento secondo un rapporto 1:2; nel braccio 1, riceveranno il trattamento standard-of-care e un placebo (iniettato sottocute, una volta al giorno, per 10 giorni); nel braccio 2, riceveranno il trattamento standard-of-care e anakinra (iniettato sottocute, alla dose di 100 mg, una volta al giorno, per 10 giorni). Nel trattamento standard-of-care sarà previsto l’utilizzo di terapia steroidea (desametasone 6 mg al giorno, in caso di necessità di supporto respiratorio con ossigeno) e profilassi antitrombotica con eparina a basso peso molecolare. L'outcome primario dello studio è il miglioramento dello stato clinico del paziente a 28 giorni sulla base della scala ordinale di progressione clinica a 11 punti stabilita dall'OMS.
Un totale di 600 pazienti verrà arruolato, 200 nel braccio 1 e 400 nel braccio 2. Lo studio è stato da poco avviato e tra i centri partecipanti vi sono anche centri italiani.
SAVE-MORE è certamente uno studio interessante, che potrebbe rivoluzionare le modalità di trattamento dei pazienti ospedalizzati con COVID-19, introducendo l’utilizzo di un nuovo farmaco e una nuova modalità di stratificazione dei pazienti. I risultati di questo studio sono certamente attesi con grande interesse da tutta la comunità scientifica.
