Clinical Trial

Marco Giuseppe Del Buono, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

Antonio Abbate, Pauley Heart Center, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, USA

La pericardite ricorrente è una patologia caratterizzata da un'infiammazione pericardica cronica associata a sintomi disabilitanti, ridotta qualità della vita e capacità funzionale, ed aumentati costi relativi all’assistenza sanitaria. Circa il 15-30% dei pazienti sviluppa una ricorrenza di pericardite dopo un primo episodio nonostante terapia con colchicina. I farmaci antinfiammatori non-specifici comunemente usati per questa patologia sono gli antinfiammatori non steroidei (FANS), la colchicina e i glucocorticoidi, questi ultimi associati ad un significativo incremento di eventi avversi nel lungo termine. L'interleuchina-1 (IL-1) è implicata nella fisiopatologia della pericardite ricorrente ed è emersa negli ultimi anni come target terapeutico nei pazienti con evidenza di infiammazione sistemica (come testimoniato dagli elevati livelli di proteina C-reattiva [PCR]).  Il rilonacept, una trappola per IL-1 alfa e beta, ha già dimostrato in uno studio di fase 2 il suo potenziale nel ridurre l’infiammazione pericardica.

Durante il congresso dell’American Heart Association del 2020, sono stati presentati e simultaneamente pubblicati sul NEJM i risultati del trial di fase 3 RHAPSODY (Rilonacept Inhibition of Interleukin-1 Alpha and Beta for Recurrent Pericarditis: a Pivotal Symptomatology and Outcomes Study).

Obiettivo dello studio: testare l’ipotesi che rilonacept risolva l’episodio attivo e prevenga la ricorrenza di pericardite rispetto a placebo.

Disegno dello studio: studio di fase 3, multicentrico, placebo-controllato, con disegno randomizzato di sospensione.

I pazienti con pericardite ricorrente eleggibili per lo studio, ricevevano rilonacept 320 mg sottocutaneo, seguito da un periodo di run-in con rilonacept 160 mg per 12 settimane (1 settimana di stabilizzazione, 9 settimane di svezzamento dalla terapia di base, 2 settimane di terapia con rilonacept in monoterapia). Solo i pazienti che rispettavano i criteri di risposta pre-specificati (PCR ≤0.5 mg/dl ed un punteggio della scala di valutazione numerica media giornaliera settimanale ≤2 [dolore minimo o assente]) mentre ricevevano la monoterapia con rilonacept e non avevano ricorrenza di pericardite alla fine del periodo di run-in erano eleggibili per la fase di randomizzazione (disegno “withdrawal”)  in modalità 1:1 a rilonacept 160 mg somministrato sottocute settimanalmente versus placebo.

Criteri di inclusione

• Pazienti con età ≥12 anni, con sintomi e segni acuti di pericardite durante una seconda o successiva ricorrenza di pericardite nonostante il trattamento con FANS, colchicina o corticosteroidi in qualsiasi combinazione.
• Un dolore di almeno 4 (in una scala del dolore da 0 a 10) e livelli di PCR >1 mg/dl entro i 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco (rilonacept).

Caratteristiche della popolazione

• Pazienti arruolati: 86
• Pazienti che hanno completato il periodo di run-in e successivamente randomizzati: 61
• Durata del follow-up: 16 settimane
• Età media dei pazienti: 44.7 anni
• Percentuale di pazienti di sesso femminile: 57%
• Eziologia: idiopatica (85%); sindrome post-pericardiotomica (14%); sindrome di Dressler (1%)
• Farmaci al baseline: colchicina (80%); FANS (67%); steroidi (49%)

Risultati principali

• L’outcome primario (ricorrenza di pericardite: definito come ricomparsa di dolore pericarditico associato ad un aumento della PCR, in aggiunta ad altra evidenza che supporta la diagnosi [es. versamento pericardico, sfregamento pericardico o alterazioni elettrocardiografiche]) si è verificato nel 6.7% del gruppo rilonacept versus il 74.2% del gruppo placebo (hazard ratio 0.04; intervallo di confidenza 95%, 0.01-0.18; p<0.001)

Outcome secondari

• Percentuale di pazienti che mantenevano la risposta clinica a 16 settimane: 81% del gruppo rilonacept versus 20% del gruppo placebo (p = 0.0002).
• Percentuale di pazienti con sintomi assenti/minimi a 16 settimane: 81% del gruppo rilonacept versus 25% del gruppo placebo (p = 0.0006).
• Nessun evento avverso serio relato al farmaco si è verificato in nessuno dei due gruppi.
• Evento avverso nel gruppo trattamento: infezioni del tratto respiratorio superiore (lievi o moderati) registrati nel 23.3% del gruppo rilonacept versus lo 0% del gruppo placebo.
• Evento avverso nel gruppo trattamento: reazione avversa (lievi o moderate) nel sito di iniezione nel 16.7% del gruppo rilonacept versus lo 0% del gruppo placebo.

Interpretazione

Nei pazienti con pericardite ricorrente, rilonacept, un bloccante dell’IL-1 alfa e beta somministrato per via sottocutanea, si associa ad una significativa riduzione della ricorrenza di pericardite. Questo studio assume particolare importanza se si considera che al momento non ci sono farmaci approvati specificamente per questa patologia. La prevenzione della ricorrenza di pericardite supporta fortemente l’ipotesi che l’IL-1 sia coinvolta nei meccanismi fisiopatologici chiave dello sviluppo e nel mantenimento dell’infiammazione pericardica cronica nei pazienti con pericardite. Inoltre, lo studio suggerisce che i pazienti trattati con rilonacept possano anche beneficiare della sospensione di farmaci antinfiammatori ad azione più generica e meno selettiva come i FANS ed i glucocorticoidi, notoriamente associati ad un rischio di complicanze a lungo termine.

Lo studio ha sicuramente delle limitazioni, in primis quella di aver arruolato un relativo piccolo numero di pazienti. Nonostante il disegno dello studio (sospensione randomizzata [“randomized-withdrawal”] possa ridurre la validità dello studio ai soli pazienti con che hanno avuto una risposta alla terapia nel periodo di run-in, in realtà molti dei pazienti (77/86) che sono entrati nel periodo di run-in hanno avuto una risposta al trattamento suggerendo che i risultati di questo studio possano essere applicabili alla maggior parte di pazienti con pericardite ricorrente.

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