Clinical Trial

Alessandro Tomelleri, U.O. di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano

Tofacitinib è un farmaco sintetico che inibisce selettivamente le Janus chinasi (JAK)-1, -3 e in misura minore -2, ed è approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide. Durante lo sviluppo del farmaco, è stato osservato un aumento dei livelli di lipidi sierici e dell'incidenza di tumori. Per tale motivo, la Food and Drug Administration (FDA) ha richiesto studio di sicurezza prospettico per confrontare tofacitinib con gli inibitori del TNF.

Disegno dello studio
Si tratta di uno studio randomizzato, post-autorizzazione, di non inferiorità.

Sono stati inclusi pazienti adulti con più di 50 anni, affetti da artrite reumatoide attiva nonostante terapia con methotrexato, e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare. Una storia personale di neoplasia rappresentava un criterio di esclusione.

I pazienti sono stati randomizzati in aperto in 3 bracci in un rapporto 1:1:1 a ricevere:

• tofacitinib alla dose di 5 mg per 2 volte al giorno, o
• tofacitinib alla dose di 10 mg per 2 volte al giorno, o
• un inibitore del TNF sottocutaneo (adalimumab o etanercept).

Lo studio aveva due endpoint primari:

• incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale)
• incidenza di tumori (esclusi i tumori cutanei non-melanoma).

Sono stati valutati anche endpoint di sicurezza secondari (ad esempio, incidenza di infezioni gravi, di infezioni opportunistiche, di tromboembolia venosa, di morti per qualsiasi causa). Infine, sono stati valutati endpoint secondari di efficacia sul controllo dell’artrite reumatoide.

Caratteristiche della popolazione
In totale, sono stati randomizzati 4362 pazienti: 1455 hanno ricevuto tofacitinib 5 mg per due volte al giorno, 1456 hanno ricevuto tofacitinib 10 mg per due volte al giorno, 1451 hanno ricevuto un inibitore del TNF. Le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti al basale erano comparabili tra i tre gruppi.

Risultati principali 
Dopo un follow-up mediano di 4 anni, l'incidenza di eventi cardiovascolari maggiori è risultata essere più alta nei due gruppi di pazienti trattati con tofacitinib rispetto al gruppo di pazienti trattati con inibitori del TNF (rispettivamente, 3.4% vs 2.5%); l’incidenza tra i due gruppi di pazienti trattati con tofacitinib è risultata comparabile (3.2% nel gruppo 5 mg vs 3.4% nel gruppo 10 mg). Non è stata dimostrata la non inferiorità per tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (hazard ratio, 1.33; 95% CI, 0.91-1.94). Gli eventi più comuni erano l'infarto miocardico non fatale con tofacitinib e l'ictus non fatale con un inibitore del TNF.

Dopo un follow-up mediano di 4 anni, l'incidenza di tumori è risultata essere più alta nei due gruppi di pazienti trattati con tofacitinib rispetto al gruppo di pazienti trattati con inibitori del TNF (rispettivamente, 4.2% vs 2.9%); l’incidenza tra i due gruppi di pazienti trattati con tofacitinib è risultata comparabile (4.3% nel gruppo 5 mg vs 4.1% nel gruppo 10 mg). Non è stata dimostrata la non inferiorità per tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (hazard ratio, 1.48; 95% CI, 1.04-2.09). I tumori più comuni erano il tumore ai polmoni con tofacitinib, e il tumore al seno con un inibitore del TNF.

In aggiunta, le infezioni opportunistiche (principalmente le infezioni da herpes zoster) erano più frequenti con entrambe le dosi di tofacitinib che con gli inibitori del TNF; gli eventi tromboembolici venosi e le morti per qualsiasi causa erano più frequenti con tofacitinib 10 mg per due volte al giorno che con un inibitore del TNF.

L'efficacia nel controllo dell’artrite reumatoide è risultata simile tra i 3 bracci di trattamento.

Interpretazione dello studio
In questo studio, in pazienti con più di 50 anni, artrite reumatoide e almeno un fattore di rischio cardiovascolare, gli eventi cardiovascolari maggiori e i tumori si sono verificati più spesso con tofacitinib che con un inibitore del TNF, pur con un’efficacia simile sul controllo di malattia.

I risultati di questo studio certamente influiranno fortemente sull’utilizzo di tofacitinib e porteranno a effettuare attente valutazioni di rapporto rischio/beneficio nel momento in cui se ne valuterà la prescrizione. Sarà necessario inoltre capire se tali risultati sono estendibili anche agli altri farmaci appartenenti alla famiglia dei JAK-inibitori.