Clinical Trial

Alessandro Tomelleri, U.O. di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano

La polimialgia reumatica (PMR) è una malattia infiammatoria cronica a causa sconosciuta che si verifica quasi esclusivamente nelle persone di età superiore ai 50 anni. La PMR è clinicamente caratterizzata dall'insorgenza acuta o subacuta di dolore e rigidità al collo, alle spalle, alle anche, alla parte superiore delle braccia e alle cosce. I meccanismi patogenetici alla base della PMR sono non chiaramente definiti; vi sono però alcune evidenze in merito a un possibile coinvolgimento dei linfociti B. Dal punto di vista terapeutico, i glucocorticoidi rappresentano la terapia di prima scelta. Spesso però è necessario un trattamento prolungato, che espone i pazienti a numerosi eventi avversi. Attualmente non vi sono agenti risparmiatori di glucocorticoidi che sono stati dimostrati essere efficaci nel trattamento della PMR. Nello studio proof-of-concept qui presentato, i ricercatori sono andati a valutare l’efficacia del CD20-inibitore rituximab nel trattamento di pazienti con PMR.

Disegno dello studio
Si tratta di uno studio di fase II, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto in un singolo centro (Sint Maartenskliniek, Nijmegen, Paesi Bassi).

Sono stati arruolati pazienti affetti da PMR (secondo i criteri classificativi stabiliti dalla European League Against Rheumatism e dall'American College of Rheumatology nel 2012), con nuova diagnosi o che hanno sperimentato una recidiva e non sono stati in grado di ridurre il prednisone a una dose inferiore a 7.5 mg al giorno.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a una singola infusione endovenosa di rituximab 1000 mg o placebo (rapporto 1:1). In entrambi i gruppi è stato impostato uno schema di riduzione del prednisone di 17 settimane.

Endpoint primario. Remissione in assenza di prednisone a 21 settimane dopo l'infusione, nei pazienti che hanno completato lo studio. La remissione è stata definita come un punteggio di attività della PMR < 10 (punteggio composito che comprende la concentrazione di PCR, la durata della rigidità mattutina e l’elevazione degli arti superiori).

Principali endpoint secondari. Percentuale di pazienti che raggiungeva una dose di prednisone ≤ 5 mg al giorno, la dose cumulativa di glucocorticoidi, la variazione rispetto al basale di VES e PCR, la modifica del dolore e della rigidità (misurata mediante VAS), la modifica della conta delle cellule B, il cambiamento nel punteggio di attività della PMR e la percentuale di pazienti che hanno recidivato.

Caratteristiche della popolazione
47 pazienti hanno completato lo studio (38 con nuova diagnosi, 9 con recidiva di malattia); 23 (49%) hanno ricevuto rituximab e 24 (51%) hanno ricevuto placebo.

L'età media era di 64 anni (SD 8) nel gruppo rituximab e 66 anni (SD 10) nel gruppo placebo. 11/23 (48%) pazienti nel gruppo rituximab erano donne, contro 13/24 (54%) nel gruppo placebo.

Risultati principali
11/23 (48%) pazienti nel gruppo rituximab e 5/24 (21%) pazienti nel gruppo placebo hanno raggiunto la remissione libera da glucocorticoidi a 21 settimane (differenza del 27%, con intervallo di confidenza 95% unilaterale 4; rischio relativo 2.3 [1.1]; p=0,049).

La variazione media del punteggio di attività della PMR è stata -13.8 (DS 2.9) nel gruppo rituximab e -3.8 (DS 3.6) nel gruppo placebo (differenza assoluta -10.0 con intervallo di confidenza 95% unilaterale -2·.2; p=0.018).

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una dose di prednisone ≤ 5 mg al giorno è stata di 23/23 (100%) nel gruppo rituximab e 13/24 (54%) nel gruppo placebo (differenza assoluta 46%, con intervallo di confidenza 95% 20; rischio relativo 1.8 [1.3]; p=0,0012). Non sono state osservate differenze significative in altri outcome secondari.

Dieci eventi avversi correlati all'infusione si sono verificati nel gruppo rituximab, rispetto a tre nel gruppo placebo. Un evento avverso grave (embolia polmonare) è stato registrato nel gruppo rituximab.

Interpretazione dello studio
Lo studio è senza dubbio estremamente interessante, anche perché si tratta del primo trial in cui è stato valutato l’utilizzo di rituximab in pazienti affetti da PMR. Globalmente, i risultati sono positivi e sembrano suggerire una efficacia, pur marginale, di tale farmaco anche in questa patologia. È certamente necessario uno studio di fase III, coinvolgente un maggior numero di pazienti, per arrivare a conclusioni più forti. È inoltre necessario capire se un ri-trattamento (ad es., a 6 mesi di distanza dalla prima infusione), può avere un’efficacia incrementale.