Una donna di 73 anni nota per una diagnosi di arterite gigantocellulare già in trattamento steroideo si presenta all’attenzione medica riferendo febbricola e astenia. Tali sintomi sono comparsi dopo che ha ridotto la dose di steroide a 7.5 mg di prednisone giornalieri. Gli esami evidenziano un rialzo dei valori di proteina C reattiva. Viene richiesta una PET con 18fluorodesossiglucosio, che mostra un significativo accumulo del tracciante in corrispondenza di aorta toracica ascendente, arco dell’aorta e arterie succlavie bilateralmente. Viene posta una diagnosi di recidiva di malattia e viene incrementata la dose della terapia steroidea; si decide però di introdurre un farmaco biologico a scopo steroido-risparmiatore.
Risposta sbagliata. L'opzione corretta era la A.
L'arterite a cellule giganti (ACG) è una malattia infiammatoria cronica che coinvolge i vasi di medio e grosso calibro, più tipicamente l’aorta toracica e i suoi principali rami (1).
La patogenesi dell’ACG implica l'attivazione iniziale di cellule dendritiche normalmente localizzate a livello delle arterie, in corrispondenza del confine tra avventizia e tonaca media. Tali cellule dendritiche, una volta attivate, replicano e reclutano sia linfociti T helper naïve sia monociti, i quali migrano nella parete del vaso attraverso i vasa vasorum e dall'avventizia raggiungono l'intima, dove rilasciano citochine infiammatorie, secernono metallo-proteasi e stimolano la proliferazione intimale e il rimaneggiamento vascolare. I monociti maturano in macrofagi e i linfociti T helper naïve, una volta attivati, possono maturare sia in linfociti che in linfociti TH1 e TH17. L'asse TH17 è principalmente guidato da citochine coinvolte nella risposta di fase acuta (in particolare, interleuchina-6 (IL-6) e determina l’innesco dei principali eventi infiammatori, sia sistemici che locali (2). L'IL-6 influenza, quindi, una varietà di processi che si ritiene contribuiscano all'immunopatogenesi dell’ACG. Non sorprendentemente, vi è un aumento dell'espressione di IL-6 sia a livello delle lesioni vascolari - come dimostrato su prelievi bioptici - sia a livello sierico; ciò in particolare si osserva nei pazienti con forte risposta infiammatoria sistemica e nei pazienti che hanno una recidiva di malattia (3). Sulla base di tali osservazioni, l’IL-6 è stato per anni considerato un promettente bersaglio terapeutico.
Tocilizumab è un anticorpo monoclonale che inibisce selettivamente il recettore dell’IL-6. La sua efficacia nel trattamento di pazienti con ACG è stata dapprima evidenziata in uno studio randomizzato controllato di fase II (4) e quindi confermata in uno studio randomizzato controllato di fase III, noto come GiACTA trial (5). In tale studio, 251 pazienti con ACG (di nuova diagnosi o recidivante) sono stati arruolati e randomizzati in doppio-cieco in 4 bracci di trattamento: in 2 bracci, i pazienti ricevevano tocilizumab sottocute (settimanalmente o ogni 2 settimane) associato a prednisone portato a sospensione in 26 settimane; negli altri 2 bracci, i pazienti ricevevano un placebo associato a prednisone portato a sospensione in 26 o 52 settimane.
Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario: la percentuale di pazienti in remissione sostenuta alla settimana 52 era significativamente più alta tra coloro che avevano ricevuto tocilizumab (Figura 1). Tocilizumab ha anche avuto un significativo effetto steroido-risparmiatore. Infine, il suo profilo di sicurezza è risultato soddisfacente e non sono emersi eventi avversi significativamente associati al suo utilizzo, in particolare dal punto di vista infettivologico.
Sulla base di tali evidenze, nel 2017 l’utilizzo di tocilizumab per il trattamento di pazienti affetti da ACG è stato approvato sia dall’EMA che dall’AIFA.
Intervallo libero dalla prima recidiva di malattia durante il periodo di osservazione di 52 settimane.
Bibliografia
- Salvarani C, Cantini F, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. The Lancet. 2008;372(9634):234-45.
- Weyand CM, Goronzy JJ. Immune mechanisms in medium and large-vessel vasculitis. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(12):731–40.
- Hernández-Rodríguez J, Segarra M, Vilardell C, Sánchez M, García-Martínez A, Esteban MJ, et al. Tissue production of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, TNFα and IL-6) correlates with the intesity of the systemic inflammatory response and with corticosteroid requirements in giant-cell arteritis. Rheumatology 2004;43:294–301.
- Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: A phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016;387:1921–7.
- Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, Klearman M, Aringer M, Blockmans D, et al. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med 2017;377: 317–28.
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