Scientific Literature

Rheumatology 2021. doi: 10.1093/rheumatology/keab113.

Claudia Bracaglia, U.O.C. di Reumatologia, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile (AIG) sistemica con inibitori di IL-1 è approvato e si è dimostrato efficace in diversi studi clinici. La risposta al trattamento non è però la stessa in tutti i pazienti, pertanto sono sempre più frequenti gli studi volti ad identificare i pazienti che rispondono a tale terapia.

In questo lavoro infatti gli autori hanno valutato l’associazione tra i livelli basali di alcuni biomarcatori e la risposta al trattamento con canakinumab in pazienti con AIG sistemica, al fine di indentificare potenziali biomarcatori che possano predire quali pazienti risponderanno all’inibizione di IL-1b. Gli autori hanno analizzato i campioni di 54 pazienti con AIG sistemica in fase attiva, ma senza sindrome da attivazione macrofagica (MAS), in terapia con canakinumab. Tutti i pazienti sono stati trattati con canakinumab sottocute alla dose di 4 mg ogni 4 settimane, 13 pazienti hanno poi ridotto il dosaggio del farmaco a 2 mg ogni 4 settimane; 32 pazienti (59%) hanno ricevuto in aggiunta terapia con glucocorticoidi e 23 (43%) methotrexate. Diversi biomarcatori erano significativamente più elevati alla visita di baseline nei pazienti con AIG sistemica rispetto ai controlli, in particolare CXCL10, IL-1b, IL-6, IL-18, IL-23 e S100A12; mentre i livelli sierici di IL-7, IL-1RA, IL-17A e IL-18BP non erano significativamente più elevati nei pazienti con AIG sistemica. In particolare, mentre i livelli di IL-18 e IFNγ correlavano moderatamente, non si è evidenziata alcuna correlazione tra IL-18 e CXCL9 e inoltre la correlazione fra IFNγ e CXCL9 era debole.

Andando ad analizzare tutti i pazienti, indipendentemente dalla risposta al trattamento, i livelli sierici di diversi biomarcatori, quali IL-1RA, IL-6, S100A12, IL-18 e CXCL10, erano diminuiti in modo significativo già il 3° giorno e il 15° giorno dopo l'inizio della terapia con canakinumab, mentre altre citochine non si modificavano in maniera significativa in questo intervallo di tempo. Invece andando a valutare i pazienti, quelli che avevano risposto al trattamento presentavano, rispetto ai pazienti non-responders, livelli basali di IL-18 e IFNγ più elevati e livelli di CXCL9 significativamente più bassi. Andando poi ad analizzare il rapporto IL-18: CXCL9 nel primo mese di trattamento emergeva che questo rapporto a livello basale prediceva la risposta al trattamento con una buona accuratezza, infatti la ROC analisi ha evidenziato un’area sotto la curva che variava dallo 0.74 allo 0.81. Inoltre andando ad analizzare sia il rapporto IL-18: CXCL9 che IFNγ: CXCL9 a livello basale, appariva come entrambi i rapporti fossero consistentemente più elevati nei pazienti responders rispetto ai non-responders.  In generale, i pazienti con una risposta al trattamento completa e prolungata avevano valori più alti di questi rapporti, mentre i pazienti con una risposta al trattamento meno favorevole avevano valori più bassi. Questi dati dimostrano quindi che i rapporti IL-18: CXCL9 e IFNγ: CXCL9 correlano con tutto lo spettro di risposta al trattamento con canakinumab.

L’AIG sistemica è una patologia eterogenea, pertanto gli autori di questo lavoro ipotizzano che i pazienti che rispondono bene all’inibizione di IL-1b hanno una più bassa sensibilità a IFNγ a causa di meccanismi non ancora ben chiari. Al contrario i pazienti che hanno una risposta incompleta all’inibizione di IL-1b mostrano una maggiore produzione di CXCL9, che è ben noto essere indotto da IFNγ, nonostante abbiano bassi livelli di IFNγ, che potrebbero però spiegare la parziale indipendenza dell’attività di malattia dalla sovraespressione di IL-1b.

Nonostante questi risultati siano molto interessanti, lo studio ha però diversi limiti. In primo luogo il numero dei campioni per alcuni dei gruppi di risposta al trattamento era piccolo. Inoltre, i pazienti che avevano avuto una MAS nei 6 mesi precedenti sono stati esclusi dallo studio, e quindi tali risultati non possono essere applicati ai pazienti con episodi recenti di MAS. Infine, queste osservazioni necessitano di una validazione in una coorte diversa di pazienti.

Ad ogni modo, i risultati di questo studio suggeriscono che la risposta al trattamento con canakinumab nei pazienti con AIG sistemica è influenzata dalla disregolazione dell'asse IL-18 – IFNγ – CXCL9 evidenziando una migliore risposta al trattamento in quei pazienti con rapporti sierici più elevati di IL-18: CXCL9 e IFNγ: CXCL9. Ovviamente non è affatto chiaro come queste osservazioni possano essere correlate alla fisiopatologia dell’AIG sistemica e per chiarirlo saranno necessari ulteriori studi futuri.