Scientific Literature

Arthritis Rheumatol. 2021 Jan 16. doi: 10.1002/art.41640

Claudia Bracaglia, U.O.C. di Reumatologia, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

L'artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) è un'artropatia infiammatoria cronica caratterizzata da febbre, rash, epatosplenomegalia, sierosite ed artrite. Studi di espressione genica della risposta immunitaria nell'AIGs hanno messo in evidenza caratteristiche chiave di questa patologia, inclusa l’importanza dell'autoinfiammazione. Mentre alcuni risultati sono divergenti, vi è un consenso generale sul fatto che nell’AIGs vi sia una sovraregolazione dei processi del sistema immunitario innato, inclusi il “signaling” di IL-1, del recettore Toll-like (TLR), di IL-6, dei geni correlati all'inflammosoma e all’attivazione dei neutrofili.

In base al ruolo di IL-1 e IL-6 nell'AIGs, sono stati testati e validati farmaci biologici che prendono di mira queste citochine pro-infiammatorie sovraregolate in questa patologia, con risultati positivi nella maggior parte dei pazienti.

Canakinumab è un inibitore umano di IL-1β che neutralizza in maniera efficace il segnale mediato da IL-1β ed è quindi utilizzato per il trattamento dell’AIGs. Mentre molti pazienti hanno un’ottima risposta clinica all’inibizione di IL-1, circa un terzo di essi non risponde. Purtroppo attualmente non esistono predittori clinici o immunologici validati di risposta al trattamento.

In questo lavoro gli autori hanno identificato delle signature geniche distinte nei pazienti affetti da AIGs in base alla risposta o alla mancata risposta al trattamento con canakinumab.

E’ stata eseguita un'analisi secondaria di microarray di espressione genica sul sangue intero di controlli sani e di pazienti affetti da AIGs prima del trattamento e il terzo giorno dopo il trattamento con canakinumab. La definizione di coloro che clinicamente hanno risposto al trattamento, si è basata sui criteri di risposta dell'American College of Rheumatology per l’AIG, definito come ≥ACR90, mentre un ≤ACR30 è stato utilizzato per definire coloro che invece non hanno risposto.

Gli autori hanno identificato una signature di espressione genica distinta nei pazienti con una buona risposta clinica al trattamento con canakinumab rispetto ai pazienti non responder. A livello basale tale signature è stata definita da una sovraregolazione significativa delle trascrizioni correlate all'attivazione dei neutrofili (come CD177, CXCL1), al segnale di IL-1 (IL1B, IL1R1, IL1RAP, IL1RN) e di TNFa, e al segnale del Toll-like receptor (TLR5, LRG1, TLR8, TLR9) e dell'inflammosoma (NLRC4, AIM2, CASP5). Dopo il trattamento, i pazienti con una buona risposta clinica hanno sperimentato una significativa riduzione dell'espressione di questa signature genica. Tre giorni dopo il trattamento con canakinumab, il loro profilo genico si è ridotto ad un livello simile a quello dei controlli sani. I pazienti non responder, invece, hanno mostrato solo un minimo cambiamento di tale espressione genica, che è stato appena influenzata dal trattamento con canakinumab. Mentre i pazienti con una risposta moderata al trattamento (ACR=50-70), hanno mostrato una variazione intermedia della loro espressione genica più simile ai controlli sani.

I pazienti con una buona risposta clinica, a livello basale, avevano inoltre un numero assoluto di neutrofili significativamente più elevato rispetto ai non responder, che diminuiva fortemente dopo 15 giorni di terapia con canakinumab. Inoltre, in linea con risultati precedenti, i livelli sierici di IL-18, una citochina chiave nell’AIGs complicata da sindrome d’attivazione macrofagica (MAS) e malattia polmonare (LD), erano significativamente più elevati, dopo 3 giorni di trattamento, nel siero dei pazienti responder rispetto ai non responder, sebbene l'espressione genica di IL-18 fosse invariata. Tali livelli sono rimasti significativamente elevati anche dopo 29 giorni di trattamento.

Gli autori hanno poi identificato 3 geni che erano costantemente sottoregolati e 8 geni che invece erano costantemente sovraregolati nei pazienti non responder rispetto ai pazienti con buona risposta clinica. Il più rilevante di questi geni era il gene CD163, che è espresso sui monociti regolatori indotti da IL-10 ed è anche un marker chiave per la differenziazione dei macrofagi emofagocitici nell’AIGs complicata da MAS. Inoltre, l’espressione del CD163 non si modificava dopo trattamento con canakinumab.

Infine gli autori hanno analizzato le variazioni della signature di interferone (IFN) dopo trattamento con canakinumab. Studi precedenti hanno suggerito un link tra l’inibizione di IL-1 e la sovraregolazione dei geni di IFN di tipo 1. Qui, in realtà, andando a guardare tutti i pazienti rispetto ai controlli sani, l’inibizione di IL-1b non ha sovraregolato in maniera significativa la risposta genica di IFN. Ma andando a guardare con maggiore attenzione, gli autori hanno osservato che, indipendentemente dalla risposta individuale al trattamento, i pazienti presentano risposte divergenti, alcuni presentano una sovraregolazione della signature interferonica e altri invece presentano una sottoregolazione della stessa. Mentre sia la sovraregolazione che la sottoregolazione sono state osservate sia nei pazienti non responder che nei responder a canakinumab, l'effetto è stato più robusto in entrambi i casi in quelli con una buona risposta clinica. La persistenza di questa sovraregolazione e qualsiasi associazione con complicanze della malattia è tuttavia sconosciuta.

In questo lavoro gli autori identificano una signature genica che distingue i pazienti con AIGs trattati con canakinumab responder dai non responder, prima dell'inizio del trattamento.

Tuttavia, questi risultati sono limitati dalla mancanza di un'adeguata coorte di validazione indipendente. Sono pertanto necessari ulteriori studi per convalidare e definire l'utilità prospettica di questi dati in un contesto clinico. Inoltre sono necessari anche ulteriori studi per chiarire l'associazione della sovraregolazione dell'IFN di tipo I con il trattamento con canakinumab e l'esordio dell’AIGs complicata da MAS e da malattia polmonare.