Scientific Literature

Lancet Rheumatol. 2021;3(8):e574-e584.

Claudia Bracaglia, U.O.C. di Reumatologia, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

La sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica (MIS-C) è una sindrome iperinfiammatoria, potenzialmente fatale, che si manifesta dopo un’infezione primaria da SARS-CoV-2. La patogenesi della MIS-C rimane al momento sconosciuta, e non si sa se specifici biomarker infiammatori possano distinguere la MIS-C da altre sindromi iperinfiammatorie, quali la malattia di Kawasaski (KD) e la sindrome da attivazione macrofagica (MAS).

Pertanto, lo scopo degli autori di questo lavoro, è stato quello di valutare se alcuni biomarker infiammatori possano essere utilizzati per distinguere tra di loro queste sindromi iperinfiammatorie.

Hanno quindi preso in esame una coorte di pazienti con MIS-C e KD e una coorte di pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) all’esordio complicata o meno da MAS. Hanno raccolto dati clinici e di laboratorio di questi pazienti, e hanno dosato tramite ELISA i seguenti biomarcatori di iperinfiammazione: S100A8/A9, S100A12, IL-18, CXCL9 e IL-6. Hanno quindi comparato i dati. Sono stati arruolati in questo studio, tra il 30 aprile 2019 e il 14 dicembre 2020, 11 pazienti con AIGs, 9 con AIGs complicata da MAS, 9 con KD e 19 con MIS-C. Dei 19 pazienti con MIS-C, 16 (84%) avevano un’anamnesi positiva per esposizione a COVID-19 o per riscontro di infezione pregressa o in atto da SARS-CoV-2. I restanti pazienti con MIS-C avevano avuto una possibile esposizione comunitaria all’infezione.

I markers di flogosi acuta, quali PCR, VES, AST e ALT, sono risultati simili nei pazienti con MIS-C, KD e con AIGs complicata da MAS. La ferritina invece è risultata più alta nei pazienti con MIS-C rispetto a quelli con KD, sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa, mentre è risultata significativamente più bassa nei pazienti con MIS-C rispetto a quelli con AIGs complicata da MAS. I livelli di fibrinogeno e LDH erano simili nei pazienti con MIS-C e KD mentre, rispetto ai pazienti con AIGs complicata da MAS, quelli con MIS-C avevano dei livelli di fibrinogeno significativamente più elevati e livelli di LDH più bassi, mentre il valore dei trigliceridi non differiva in maniera significativa. D-dimeri e procalcitonina erano elevati pressoché in tutti i pazienti.

Gli autori hanno poi riscontrato che la concentrazione di S100A8/A9, S100A12, IL-18, CXCL9 e IL-6 era elevata in tutti i gruppi di pazienti, eccetto per la concentrazione di CXCL9 nei pazienti con AIGs. I pazienti con AIGs e quelli con AIGs complicata da MAS avevano una concentrazione di S100A8/A9 and S100A12 simile e marcatamente elevata, ma i pazienti con AIGs complicata da MAS avevano una concentrazione significativamente più elevata di CXCL9 (1218 pg/mL [IQR 429–1616] vs 57 pg/mL [37–243]; p=0·0091) e una concentrazione più elevata anche di IL-18, sebbene non significativa. Inoltre, nei pazienti con AIGs e AIGs complicata da MAS, le concentrazioni di S100 e IL-18 erano marcatamente più elevate rispetto a quelle dei pazienti con KD e MIS-C, mentre la concentrazione di IL-6 era simile in tutti e quattro i gruppi di pazienti. I pazienti con KD e MIS-C avevano un profilo simile dei biomarcatori relativamente a S100A8/A9, S100A12, and IL-18. Tuttavia, i pazienti con MIS-C avevano concentrazioni significativamente più elevate di CXCL9 rispetto a quelli con KD (1730 pg/mL [IQR 604–6300] vs 278 pg/mL [54–477]; p=0·038). Gli autori hanno poi valutato se CXCL9 potesse essere utile per distinguere i pazienti con MIS-C da quelli con KD ed hanno effettuato una ROC analisi identificando un’area sotto la curva di 0.96 (p=0·0026). Hanno quindi trovato che il cutoff ottimale di CXCL9 per distinguere i pazienti con MIS-C da quelli con KD era di 535 pg/mL con una sensibilità del 93% ed una specificità del 100%. Utilizzando sempre la ROC analisi hanno trovato inoltre che i livelli di S100A8/A9, S100A12 e IL-18 permettevano di distinguere bene i pazienti con AIGs da quelli con KD, con un’area sotto la curva di 1 per tutti e tre i biomarcatori. Il cutoff identificato era di 29 577 ng/mL per S100A8/A9, di 1984 ng/mL per S100A12 e di 2632 pg/mL per IL-18 con una sensibilità e specificità del 100% per tutti e tre i biomarcatori.

E’ ormai ben noto come la MIS-C sia, da un punto di vista clinico, in parte sovrapponibile ad altri disordini infiammatori quali la KD e la MAS. Tuttavia, la patogenesi della MIS-C rimane non chiara così come è ancora sconosciuta la combinazione di biomarcatori infiammatori per distinguere la MIS-C da altre condizioni. In questo lavoro gli autori hanno dimostrato che i pazienti con MIS-C hanno un modesto incremento dei livelli di S100 e di IL-18, cosa che riflette l’attivazione dell’immunità innata e che è in linea con quanto già pubblicato in precedenza. Inoltre, sebbene la MIS-C e la KD abbiano un incremento simile di S100 e di IL-18, queste due patologie si differenziano per un maggiore incremento di CXCL9 nei pazienti con MIS-C, sovrapponibile a quello che si osserva nei pazienti con AIGs complicata da MAS.

Questi risultati dimostrano che l’uso di biomarker di infiammazione, in particolar modo di CXCL9, potrebbe essere utile per differenziare la MIS-C da altre patologie infiammatorie, e potrebbe permettere di identificare e monitorizzare i pazienti con MIS-C con caratteriste più simili alla MAS e quindi a rischio di avere un decorso di malattia più grave.