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Pfeifer J. et al Lancet Rheumatol 2022;4:e329–37
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35368387/
Claudia Bracaglia, U.O.C. di Reumatologia, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma
La sindrome infiammatoria multisistemica dei bambini (MIS-C) è una sindrome iperinfiammatoria innescata da una recente infezione da SARS-CoV-2 ed è una complicanza rara ma grave. La MIS-C si sviluppa di solito tra le 2 e le 6 settimane dopo aver contratto l’infezione da SARS-CoV-2, spesso dopo un'infezione asintomatica, e si presenta con caratteristiche cliniche simili alla malattia di Kawasaki ma con delle importanti differenze, ad esempio il coinvolgimento di bambini più grandi (la malattia di Kawasaki si manifesta tipicamente in bambini di età <5 anni mentre la MIS-C intorno agli 8-11 anni), l’esordio con sintomi intestinali e il coinvolgimento del miocardio più frequentemente di quello delle coronarie.
È stato discusso un possibile coinvolgimento di autoanticorpi patogeneticamente rilevanti nella patogenesi della MIS-C. Recentemente infatti in pazienti adulti con COVID-19 grave sono stati riscontrati autoanticorpi neutralizzanti diretti contro gli antagonisti del recettore infiammatorio della progranulina e l’antagonista del recettore dell'interleuchina-1 (IL-1Ra). In questo studio gli autori hanno voluto indagare il ruolo di tali autoanticorpi in pazienti con MIS-C.
Sono state formulate diverse ipotesi patogenetiche della MIS-C, compresa la persistenza di SARS-CoV-2 intestinale occulto, la presenza di superantigeni derivati dal virus o l’azione di plasmablasti che esprimono il fattore di trascrizione T-bet2 (una scoperta che potrebbe essere associata all'autoimmunità).
Sebbene la ricerca di autoanticorpi abbia rilevato la comparsa di autoanticorpi in pazienti adulti con COVID-19, uno studio multinazionale in bambini con MIS-C ha suggerito che alti titoli di autoanticorpi erano associati alla somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG).
In questo studio multicentrico, retrospettivo, di coorte, gli autori hanno raccolto campioni di plasma e siero di pazienti, da 0 a 18 anni, con MIS-C (secondo i criteri dell'OMS) seguiti in cinque centri in Germania e Spagna. Come controlli, sono stati utilizzati i campioni di plasma o siero di bambini con malattia di Kawasaki, con artrite idiopatica giovanile sistemica in fase non attiva e bambini con sospetto ritardo di crescita, questi ultimi utilizzati come controlli non infiammatori, tutti di età ≤18 anni. Inoltre sono stati utilizzati come due ulteriori gruppi di controllo i campioni di siero dello studio CoKiBa, ossia bambini sani negativi per anticorpi SARS-CoV-2 e bambini con precedente COVID-19 lieve o asintomatico, tutti di età inferiore ai 17 anni. Sia i campioni delle MIS-C che i campioni di controllo sono stati analizzati, mediante ELISA, per la presenza di autoanticorpi contro IL-1Ra e progranulina, e per le concentrazioni di IL-1Ra.
I campioni di siero e plasma sono stati raccolti tra il 6 marzo 2011 e il 2 giugno 2021. Gli autoanticorpi anti-IL-1Ra sono stati riscontrati in 13 (62%) dei 21 pazienti con MIS-C (11 ragazze e 10 ragazzi), ma non nei bambini con malattia di Kawasaki (n=24; 9 femmine e 15 maschi), con COVID-19 asintomatico o lieve (n=146; 72 femmine e 74 maschi), con artrite idiopatica giovanile sistemica inattiva (n=10; cinque femmine e cinque maschi), con sospetto ritardo di crescita (n=33; 13 ragazze e 20 ragazzi), o nei controlli sani (n=462; 230 ragazze e 232 ragazzi). Gli anticorpi anti-IL-1Ra riscontrati nei pazienti con MIS-C appartenevano esclusivamente alla sottoclasse IgG1, tranne in un paziente che invece aveva IgM specifiche per IL-1Ra. Gli autoanticorpi contro la progranulina invece sono stati rilevati solo in un 5% dei pazienti con MIS-C. Nei pazienti con MIS-C che erano positivi per gli anticorpi anti-IL-1Ra, le concentrazioni plasmatiche libere di IL-1Ra erano ridotte e inoltre sono stati riscontrati immunocomplessi di IL-1Ra. In particolare, un’isoforma atipica di IL-1Ra iperfosforilato è stata osservata in tutti i pazienti con MIS-C che erano positivi agli anticorpi anti-IL-1Ra. La presenza di anticorpi anti-IL-1Ra ha alterato la funzione di IL-1Ra nei saggi cellulari, con conseguente amplificazione del segnale di IL-1β.
Gli autoanticorpi anti-IL-1Ra sono stati osservati in un'alta percentuale di pazienti con MIS-C ed inoltre erano specifici per questi pazienti. La produzione di questi autoanticorpi potrebbe essere innescata da un'isoforma atipica e iperfosforilata di IL-1Ra, presente nei pazienti con MIS-C positivi agli anti-autoanticorpi anti-IL-1Ra, ma non nei gruppi di controllo o nei pazienti con MIS-C senza autoanticorpi. Allo stesso modo, incrementi e riduzione dei livelli di IL-1Ra iperfosforilata corrispondono ad un aumento e ad una diminuzione degli autoanticorpi anti-IL-1Ra nella coorte di pazienti adulti con COVID-19 e in un paziente con MIS-C.
Questi autoanticorpi alterano la bioattività di IL-1Ra e potrebbero quindi contribuire ad aumentare il segnale di IL-1β nelle MIS-C.
In conclusione, autoanticorpi diretti contro IL-1Ra insieme ad un'isoforma iperfosforilata di IL-1Ra sono stati osservati in un'alta percentuale di bambini con MIS-C. Sebbene un limite importante di questo studio sia il piccolo numero di pazienti con MIS-C arruolati, l’elevato numero di controlli (sia infiammatori che non infiammatori) ha permesso di evidenziare l’unicità dei risultati di questo studio e dimostrare che non sono un epifenomeno. Questi dati suggeriscono che gli autoanticorpi anti-IL-1Ra sono patogeneticamente rilevanti e verosimilmente contribuiscono all'iperinfiammazione nei pazienti con MIS-C.
