Scientific Literature

Rheumatology 2019;58(3):377-379.

Andrea Picchianti Diamanti, U.O.C. Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Azienda Ospedaliero-Universitaria Sant’Andrea, Roma

I pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) presentano una prevalenza significativamente maggiore di diabete di tipo II rispetto alla popolazione generale. Negli ultimi anni pertanto lo sforzo dei Ricercatori è volto ad identificare i pathways immunologici coinvolti, i fattori predittivi di rischio, nonché specifici approcci terapeutici. L’Editoriale di De Vita e Melnik fornisce una chiara e completa descrizione di quelli che sono i principali meccanismi immunologici alla base di questo link, con un focus particolare su mTORC1 (bersaglio nei mammiferi del complesso della rapamicina di tipo I). mTORC1 è un fattore chiave nel mantenimento dell’equilibrio tra processi anabolici e catabolici in risposta a diversi stimoli ambientali, e disregolazioni nella sua azione sono state riportate in diverse condizioni morbose. In particolare, diversi Autori hanno evidenziato una correlazione tra iperattivazione cronica tissutale di mTORC1, resistenza all’insulina e diabete di tipo 2 sia in modelli murini che nell’uomo. È stato dimostrato che mTORC1 svolge un ruolo cruciale nella regolazione della massa e funzionalità delle beta-cellule. L’attivazione costitutiva di mTORC1 nelle beta-cellule induce infatti ipoglicemia, iperinsulinemia e migliora la tolleranza al glucosio sia in modelli murini che nell’uomo. Tuttavia, l’iperattivazione cronica di mTORC1 avrebbe un effetto contrario, legato all’esaurimento dei meccanismi di compenso con l’instaurarsi di un circuito di feedback negativo mediato dalla proteinchinasi S6 (S6K) con riduzione dei livelli di IRS1/2 (substrato del recettore per l’insulina 1-2) e induzione di apoptosi delle beta-cellule, con conseguente insorgenza di iperglicemia e ipoinsulinemia. mTORC1 è coinvolto però anche in diversi processi che riguardano l’immunità innata e adattiva. Tra questi la differenziazione delle cellule Th17 e quindi la secrezione di IL-17, una citochina pro-infiammatoria implicata nella patogenesi del danno articolare dei pazienti affetti da AR. Inoltre, mTORC1 svolge un ruolo essenziale nell’attivazione dell’inflammasoma NLRP3 nei macrofagi, una piattaforma essenziale per il clivaggio e la costituzione della forma attiva di numerose citochine pro- infiammatorie anch’esse coinvolte nell’onset e nella progressione dell’AR quali IL1-beta, IL-18 e IL-33.