Scientific Literature

J Clin Immunol. 2021;41(3):603-609.

Silvia Federici, U.O.C. di Reumatologia, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Gli interferoni sono citochine storicamente studiate per la loro attività antivirale. Ne esistono 3 tipi (tipo I-III). Una volta legate a recettori specifici queste molecole determinano l’attivazione di vie di trasduzione del segnale altamente conservate e controllate che sollecitano un’ampia gamma di geni. Oggi sappiamo che oltre ad essere fondamentali nella lotta alle infezioni, gli interferoni hanno una importante attività immunomodulatoria e antiproliferativa. Nel 2011 il termine interferonopatie è stato coniato  per identificare un gruppo di malattie autoinfiammatorie monogeniche mediate dall’l’INF alfa (tipo I).

La prima interferonopatia identificata è stata la Sindrome di Aicardì-Goutèeres (AGS) ma da allora altre malattie quali la Sting-associated vasculopathy of infancy (SAVI), le Proteasome associated autoinflammatory syndromes (PRAAS) e la sindrome COPA sono state incluse in questo gruppo.

Inoltre un’attivazione della via interferonica è stata osservata in diverse malattie multifattoriali tra cui il lupus eritematoso sistemico e la dermatomiosite.

Alcune caratteristiche cliniche sono comuni nelle diverse interferonopatie come ad esempio la vasculite. Ma altre sono limitate a solo alcune di esse (es. l’interstiziopatia polmonare presente nella SAVI, COPA ma non nella AGS e le calcificazioni cerebrali segno distintivo di quest’ultima). Il motivo alla base di queste differenze non è noto ma potrebbe riflettere la differente espressione tessuto-specifica o la ridondanza biologica del gene mutato.

In questo lavoro gli Autori si sono focalizzati sul coinvolgimento neurologico che rappresenta l’aspetto più importante della AGS con un quadro di encefalopatia degenerativa progressiva severa, ma non è presente o comunque con un coinvolgimento molto più raro in altre interferonopatie. Per valutare se alla base delle differenze cliniche ci possa essere una diversa espressione tessutale di IFN, gli Autori hanno comparato i livelli di IFN alfa dosato su campioni di liquido cerebrospinale o nel sangue di pazienti con interferonopatie definite geneticamente (13 AGS, 4 SAVI), interferonopatie di tipo 1 di ndd (5 pazienti), in pazienti con altre malattie autoinfiammatorie non INF mediate (6 pazienti) e in 6 pazienti con idrocefalo non infiammatorio utilizzati come controlli. Sono stati utilizzati per l’analisi 82 campioni di liquido cerebrospinale da 42 pazienti ( di cui 6 controlli) e 63 campioni ematici raccolti contemporaneamente o a distanza di massimo +/- 4 giorni dal CSF.

Inizialmente gli Autori hanno analizzato i livelli di IFN nel liquido cerebrospinale (CSF) all’interno di ciascun gruppo. L’analisi ha mostrato una mediana della concentrazione di IFN alfa significativamente più elevata nei pazienti con AGS rispetto agli altri gruppi in particolare nei pazienti più piccoli (dato consistente con l’evoluzione clinica della malattia che spesso può presentare un lieve spontaneo miglioramento nel tempo).Successivamente hanno confrontato i livelli di IFN alfa del liquido cerebrospinale con i livelli plasmatici in pazienti con AGS hanno evidenziando livelli plasmatici nettamente inferiori rispetto a quelli riscontrati nel liquido cerebrospinale (153,6 fg/ml versus 551.8 fg/ml).

Interessante notare che non è stata riscontrata nessuna differenza tra i campioni di liquido cerebrospinale prelevati in pazienti in trattamento (JAK inibitore, alte dosi di steroide o altri farmaci immunomodulanti) o no. Altro dato interessante da segnalare è che 3 pazienti con AGS con caratteristiche lupus-like al momento del campionamento hanno presentato un valore di IFN alfa maggiore nel siero che nel CSF così come si è evidenziato nel sangue di pazienti con neuroLES o altre interferonopatie. Nel gruppo delle malattie autoinfiammatorie non IFN relate e nei controlli bassi valori di IFN alfa sono stati riscontrati sia nel CFS sia nel sangue.

In conclusione gli Autori con questo studio documentano per la prima volta i livelli di IFN alfa nel CSF e siero di pazienti con AGS e altre interferonopatie di tipo 1 mettendoli a confronto

I risultati supportano dati già pubblicati in precedenza di una produzione primaria intratecale di IFN anche se è possibile che una certa quota raggiunga il CSF tramite la barriera emato-encefalica. Questa ipotesi è supportata anche da un esperimento di Thomas et coll. che ha dimostrato in vitro la produzione di IFN in risposta all’accumulo di DNA extra nucleare in astrociti TREX1 -/-.

Viceversa la periferia sembra essere il sito principale di produzione nella interferonopatie con un quadro principalmente infiammatorio suggerendo che il sito primario di produzione dipende dal meccanismo patogenetico della malattia e dall’espressione tessutale del gene in causa. Questo potrebbe in un futuro essere importante ai fini diagnostici e di approccio terapeutico.