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Arthritis Rheumatol. 2022;74(4):692-699. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34672126/
Claudia Bracaglia, U.O.C. di Reumatologia, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma
Le malattie autoinfiammatorie sono malattie ereditarie dell'immunità innata che solitamente esordiscono durante l'infanzia e sono caratterizzate da episodi ricorrenti di infiammazione in assenza di infezione. Attualmente si conoscono le basi genetiche di circa 40 malattie autoinfiammatorie monogeniche, di cui le inflammosomopatie rappresentano il sottogruppo più numeroso. Queste malattie sono dovute a difetti genetici che coinvolgono le proteine dell'inflammasoma. Sebbene le malattie autoinfiammatorie abbiano tipicamente un esordio durante l’infanzia, sono stati recentemente descritti diversi casi ad esordio in età adulta e il numero di questi casi è in crescita.
La malattia autoinfiammatoria associata a mutazioni del gene NLRC4 è una inflammosomopatia dovuta a mutazioni gain-of-function (GOF) del gene NLRC4. Questa malattia, con esordio durante l'infanzia, è caratterizzata da manifestazioni cutanee, febbre, sintomi gastrointestinali e infiammazione sistemica con episodi ricorrenti di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH).
In questo lavoro gli autori riportano il caso di una paziente con un esordio tardivo di malattia autoinfiammatoria parzialmente controllata dall’inibizione di interleuchina-1 (IL-1) in cui hanno evidenziato un mosaicismo somatico del gene NLRC4.
Una donna ispanica all’età di 47 anni ha iniziato a presentare episodi di febbre e infiammazione sistemica della durata di 2-3 giorni con ricorrenza ogni 6-8 settimane. La paziente è stata trattata inizialmente con colchicina e ibuprofene senza beneficio. All’età di 53 anni la frequenza degli episodi febbrili è aumentata per cui veniva avviata terapia con prednisone e anakinra con miglioramento clinico e riduzione degli indici di flogosi, ma senza completa normalizzazione degli stessi. All'età di 55 anni, nonostante il trattamento con anakinra, il quadro clinico della paziente è peggiorato con la comparsa anche di sintomatologia intestinale pur in assenza di episodi di HLH.
L’esame genetico ha evidenziato la variante p.Ser171Phe nel gene NLRC4 con una frazione di allele mutante del 2-4%. Per dimostrare la patogenicità di questa variante gli autori hanno eseguito diverse analisi in silico, in vitro ed ex vivo, che hanno dimostrato l’iperattivazione dell'inflammasoma NLRC4 in maniera del tutto sovrapponibile a quanto avviene nelle forme da mutazioni GOF di NLRC4 precedentemente descritte.
I risultati delle analisi di modellazione strutturale eseguite dagli autori suggeriscono che lo scambio amminoacidico Ser-a-Phe al residuo 171 potrebbe favorire una conformazione aperta di NLRC4, stabilizzare o preservare la stabilità della polimerizzazione ottenendo in questo modo l'assemblaggio del complesso inflammasoma NLRC4. Questi risultati sono coerenti con i dati che gli autori hanno ottenuto sia negli studi in vitro che ex vivo. Inoltre, dall’analisi su campioni ex vivo della paziente in esame, gli autori hanno ottenuto dati coerenti con quelli dei casi di varianti GOF di NLRC4 e che supportano l'iperattivazione dell'inflammasoma NLRC4 come meccanismo patogenetico di malattia, con iperproduzione di IL-18, così come accade nei pazienti con NLRC4 con HLH recidivante associata.
Tutti i dati che gli autori hanno riportato in questo lavoro, supportano chiaramente un comportamento da GOF della variante p.Ser171Phe in maniera del tutto simile ad altre varianti NLRC4 precedentemente descritte come responsabili di malattia.
Il paziente descritto rappresenta il primo caso di malattia autoinfiammatoria associata a NLRC4 ad esordio tardivo come conseguenza di mosaicismo somatico di NLRC4, sollevando la questione se quadri infiammatori che esordiscono in età adulta possano essere conseguenza di un difetto genetico simile. Sarebbe pertanto appropriato considerare l'utilizzo di metodi di next generation sequencing con elevata copertura e adeguate strategie di filtraggio per l’identificazione degli eventuali mosaicismi postzigotici.
