Scientific Literature

Endocrinology 2021;162(1):bqaa084.

Giorgio Sesti, Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, Sapienza Università di Roma

Abstract
Gli “orologi” circadiani intrinseci delle cellule beta sono importanti regolatori della secrezione di insulina e dell'omeostasi globale del glucosio. Rimane tuttavia ignoto se l'orologio circadiano nelle cellule beta sia alterato a seguito dell'esposizione a fattori di stress diabetogeni come le citochine pro-infiammatorie e se queste siano presenti durante lo sviluppo del diabete. A tale scopo, sono stati esaminati gli effetti dell'infiammazione mediata da citochine coinvolte nella fisiopatologia del diabete, sulla regolazione fisiologica e molecolare dell'orologio circadiano delle cellule beta pancreatiche. In particolare, lo studio fornisce evidenze che la citochina diabetogenica interleuchina (IL-) 1β distrugge la funzionalità dell'orologio circadiano delle β-cellule e altera la regolazione circadiana della secrezione di insulina stimolata dal glucosio. Gli effetti deleteri di IL-1β sull'orologio circadiano sono stati attribuiti alla ridotta espressione del fattore chiave di trascrizione circadiano Bmal1 e al suo regolatore, la deacetilasi NAD-dipendente Sirtuin 1 (SIRT1). Inoltre, è stato anche dimostrato che il diabete tipo 2 è associato a ridotta immunoreattività di BMAL1 e SIRT1 in cellule beta umane, suggerendo un potenziale legame causale tra infiammazione delle isole, interruzione dell'orologio circadiano e insufficienza delle cellule beta pancreatiche. Questi dati suggeriscono che l'orologio circadiano nelle cellule beta è alterato a seguito dell'esposizione a fattori di stress proinfiammatori e mette in evidenza come il sistema circadiano possa essere un potenziale target terapeutico per il trattamento del danno delle cellule beta nel diabete tipo 2.

Commento
Il sistema circadiano è una componente critica del processo omeostatico, consentendo la regolazione dipendente dal tempo delle funzioni fisiologiche essenziali, inclusa la regolazione del metabolismo del glucosio e la funzione delle cellule beta pancreatiche. Studi epidemiologici, clinici e sperimentali su modelli animali associano le interruzioni circadiane con disfunzione beta cellulare e sviluppo del diabete tipo 2. Nonostante il crescente riconoscimento per la funzione degli orologi circadiani nella funzione delle cellule beta, l'impatto dei comuni fattori di stress diabetogeni quali infiammazione, glucotossicità e lipotossicità sull'orologio circadiano delle cellule beta rimane poco noto.

Tra i comuni fattori di stress diabetogeni, l'esposizione a citochine pro-infiammatorie gioca un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione sia del diabete tipo 1 che nel tipo 2. Nel diabete tipo 1, le cellule beta sono principalmente esposte a IL-1β, fattore di necrosi tumorale α (TNFα) e interferone-γ (IFNγ) a causa del rilascio di citochine dovute a un processo autoimmune-mediato. Nel diabete tipo 2, l'esposizione alle citochine è il risultato della complessa interazione tra citochine circolanti di derivazione adiposa quali IL-1β e IL-6, il rilascio di IL-1β attraverso i macrofagi presenti nelle isole pancreatiche e la produzione di citochine derivate da cellule insulari.

Questo studio fornisce evidenze che l'esposizione a IL-1β interrompe in modo significativo l'orologio circadiano delle cellule beta e il controllo circadiano della secrezione di insulina. È importante sottolineare che le concentrazioni e il tempo di esposizione a IL-1β utilizzato in questo studio sono simili a quelli utilizzati in precedenti studi che hanno dimostrato come IL-1β sia in grado di indurre preferenzialmente difetti nella funzione secretoria delle cellule beta alterando i mediatori chiave dell'esocitosi dell'insulina.

Il danno di IL-1β all'orologio circadiano è mediato, in parte, attraverso la ridotta espressione di un fondamentale fattore di trascrizione circadiano non ridondante, BMAL1, attraverso la regolazione della deacetilasi Sirtuin 1 (SIRT1). Inoltre, lo studio dimostra una ridotta espressione di BMAL1 e SIRT1 nelle cellule beta autoptiche di soggetti con diabete tipo 2, suggerendo un potenziale legame tra infiammazione delle isole, interruzione dell'orologio circadiano e disfunzione delle cellule beta.

In conclusione, questi dati supportano l’idea che l’orologio circadiano e la successiva regolazione circadiana della secrezione di insulina nelle cellule beta pancreatiche è alterata in seguito a esposizione alla citochina pro-infiammatoria IL-1β, coinvolta nella fisiopatologia diabete tipo 2. Questi dati si aggiungono alle crescenti evidenze che suggeriscono che l'interruzione dell'orologio circadiano insulare possa contribuire alla disfunzione delle cellule beta e candida il sistema circadiano come potenziale target terapeutico per il trattamento del diabete tipo 2. Sono necessari studi futuri per stabilire se il trattamento con farmaci in grado di bloccare l’azione di IL-1β quali gli anticorpi anti- IL-1β  o anakinra, antagonista del recettore dell'interleuchina 1 (IL1-RA), siano in grado di proteggere la funzione dell'orologio circadiano delle cellule beta pancreatiche nelle condizioni pro-infiammatorie del diabete.