Scientific Literature

Front Immunol. 2020;11:591713

Claudia Bracaglia, U.O.C. di Reumatologia, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

L'inflammosoma NLRC4 si assembla in risposta al rilevamento di un battere e la sua attivazione determina la produzione di IL-1β e IL-18 con morte cellulare mediata da piroptosi. Mutazioni missense di NLRC4 sono responsabili di patologie autoinfiammatorie i cui sintomi dipendono dal sito della mutazione e da altri aspetti del background genetico.

Le mutazioni di NLRC4 causano ad esempio un quadro caratterizzato da enterocolite e sindrome da attivazione macrofagica, con elevati livelli sierici di IL-18, la cui inibizione si è dimostrata un trattamento efficace.

Il ruolo di IL-1β e IL-18 nelle malattie dovute a mutazioni di NLRC4 non è completamente compreso, pertanto gli autori di questo lavoro hanno testato il ruolo di ciascuna di queste due citochine utilizzando un modello murino transgenico per Nlrc4 (Nlrc4-H443PTg) in combinazione con un modello murino deficitario per Il1b e Il18. Per valutare il coinvolgimento di ciascuna citochina i topi transgenici per Nlrc4 sono stati incrociati con topi knockout per Il1b o Il18 (Nlrc4-H443P-Tg / Il1b - / - o Nlrc4-H443P-Tg / Il18 - / -, rispettivamente) o con topi knockout per entrambi i geni (Nlrc4-H443P-Tg / Il1b - / - Il18 - / -).

La delezione di Il1b o Il18 ha migliorato l'infiltrazione cellulare nella cute e nelle articolazioni dei topi. L’assenza di Il18 ha soppresso quasi completamente l'iperplasia a livello del midollo osseo, mentre l’assenza di Il1b ha determinato la persistenza di moderata iperplasia midollare. La delezione sia di Il1b che di Il18 ha eliminato completamente l’infiammazione a livello di tutti i tessuti. Questi dati indicano che sia IL-1β che IL-18 sono responsabili dell’infiammazione nei topi transgenici per Nlrc4 e che IL-18 ha un impatto maggiore, rispetto a IL-1β, sull'infiammazione midollare.

Queste osservazioni hanno quindi dimostrato che IL-1β e IL-18 hanno un ruolo diverso nell'infiammazione delle articolazioni e della cute, e suggeriscono che l'efficacia dell’inibizione di ciascuna citochina è legata alla sede dell'infiammazione.  Una possibile spiegazione dei diversi effetti che queste due citochine hanno sui tessuti potrebbe essere data dalle differenze nei tipi di cellule che rispondono a IL-1β o IL-18.

Ad esempio, i pazienti NOMID mostrano deformità ossee e flogosi articolare e anche i topi transgenici per Nlrc4 mostrano gravi deformità ossea a 20 settimane di vita. La deformità ossea è causata sia da IL-1β che da IL-18, ma l’inibizione di IL-18 non è sufficiente per risolvere tale quadro.

Dall’altro lato sappiamo che l’inibizione di IL-18 è efficace nel trattamento della sindrome da attivazione macrofagica causata da mutazioni di NLRC4 e che invece non risponde all’inibizione di IL-1β.

In sintesi, questi dati su modello murino dimostrano che IL-1β e IL-18 hanno ruolo cruciale nelle malattie da mutazioni di NLRC4 ma rivelano che le due citochine hanno ruoli distinti a seconda del tessuto. Suggeriscono inoltre che in tali malattie è necessario inibire sia IL-1β che IL-18 per sopprimere completamente l'infiammazione.