Scientific Literature

Rheumatology (Oxford). 202;60(5):2421-2426.

Claudia Bracaglia, U.O.C. di Reumatologia, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

L’artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) è una patologia caratterizzata da artrite associata a sintomi sistemici quali febbre, rash, epatosplenomegalia, linfoadenopatia e polisierosite. Il decorso clinico è estremamente variabile con circa la metà dei pazienti che presenta un decorso monociclico con remissione in un periodo variabile fra i 2 e i 4 anni, e la restante metà con un decorso caratterizzato da riacutizzazioni di malattia. Questi ultimi pazienti presentano in parte un decorso policiclico caratterizzato da ripetuti flare di malattia con sintomi sistemici, associati o meno ad artrite, mentre la maggior parte presenta un decorso cronico, caratterizzato da artrite cronica che diventa la manifestazione principale, dopo la regressione dei sintomi sistemici.

Studi recenti hanno dimostrato come le citochine pro-infiammatorie, IL-1, IL-6 e IL-18, abbiano un ruolo determinante nella patogenesi dell’AIGs. Inoltre, i farmaci che vanno ad inibire IL-1 e IL-6 hanno un’efficacia rilevante nei pazienti con AIGs.  Gli autori di questo lavoro hanno già dimostrato, in uno studio precedente, che i livelli di IL-18 sono aumentati nei pazienti con AIGs e sono ulteriormente aumentati nei pazienti con AIGs complicata da MAS. Questo ultimo dato è molto interessante considerato che i livelli di IL-18 sono invece più bassi nelle altre forme di linfoistiocitosi emofagocitica secondaria.

I livelli sierici di IL-18 vengono quindi sempre più spesso utilizzati per la diagnosi di AIGs. Tuttavia, non è ancora chiaro se i livelli sierici di IL-18 possano effettivamente differenziare l’AIGs dalle altre malattie infiammatorie e, nel caso questo sia possibile, quale valore di cut-off andrebbe considerato.

In questo lavoro gli autori hanno dosato IL-18 in 116 pazienti con AIGs, 78 con malattia di Kawasaki (KD), 7 con febbre familiare mediterranea (FMF), 3 con febbre periodica associata al recettore del TNF (TRAPS), 23 con altri sottotipi di AIG (10 oligoartriti, 10 poliartriti e 3 artriti-associate ad entesite), 10 pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES), 12 con dermatomiosite giovanile (JDM), 6 con leucemia e 20 controlli sani appaiati per età. Tutti i pazienti con AIGs erano nuove diagnosi ed i campioni sono stati raccolti prima dell’inizio di qualsiasi trattamento. Inoltre i livelli sierici di IL-18 sono stati misurati longitudinalmente in 41 pazienti con AIGs in fase attiva, sia all’esordio che in caso di riattivazione, e in remissione clinica di malattia.

I livelli sierici di IL-18 sono risultati significativamente più elevati nei pazienti con AIGs (mediana 34750 pg/ml, range 3000–340000 pg/ml) rispetto ai pazienti con KD, TRAPS e altre forme di AIG. Effettuando l’analisi della curva ROC gli autori hanno identificato dei valori limite di IL-18 per differenziare l’AIGs dalle altre patologie: KD (4560 pg/ml), FMF (4800 pg/ml), TRAPS (1685 pg/ml), altri sottotipi di AIG (1728 pg/ml), SLE (2400 pg/ml), JDM (2125 pg/ml), leucemia (2240 pg/ml) e controlli sani (1608 pg/ml). Il valore limite di IL-18 per distinguere l’AIGs dalle altre patologie era di 4800 pg/ml.

Gli autori hanno poi valutato se l’andamento longitudinale dei livelli sierici di IL-18 potesse predire il decorso della malattia. Hanno osservato che nei pazienti con forma monociclica di malattia i livelli di IL-18 si riducono costantemente nella fase inattiva di malattia e si mantengono bassi in remissione. Nei pazienti con AIGs a decorso cronico i livelli di IL-18 si mantengono elevati (>1000 pg/ml) anche nella fase inattiva di malattia e nei pazienti con decorso policiclico i livelli di IL-18 sono elevati (>1000 pg/ml) nelle fasi di riacutizzazione e si riducono (<1000 pg/ml) nelle fasi di inattività di malattia. Hanno inoltre osservato che i livelli sierici di IL-18 erano significativamente più elevati nei pazienti con malattia in fase attiva rispetto a quelli con malattia inattiva ed erano significativamente più elevati in quelli con malattia inattiva rispetto a coloro che erano in remissione. L’analisi della curva ROC ha permesso di identificare un valore limite di IL-18 per differenziare i pazienti con malattia in fase inattiva da quelli in fase attiva pari a 6975 pg/ml con un’area sotto la curva di 0.9171 (sensitività 88.4% e specificità 84.8%). Invece il livello sierico di IL-18 per differenziare i pazienti in remissione da quelli con malattia inattiva era pari a 595 pg/ml, con un’area sotto la curva di 0.7752 (sensitività 69.7% e specificità 79.1%).

La diagnosi di AIGs rimane una diagnosi esclusivamente clinica e talvolta può essere difficoltoso differenziarla da altre malattie infiammatorie, pertanto avere un biomarcatore come IL-18 che possa aiutare nella diagnosi di tale patologia è estremamente importante. I dati riportati dagli autori in questo lavoro dimostrano che livelli sierici di IL-18 >4800 pg/ml possono differenziare i pazienti con AIGs da quelli con altre malattie infiammatorie. Inoltre i livelli sierici di IL-18 riflettono la fase di attività di malattia e ne predicono il decorso. Livelli sierici di IL-18 <595 pg/ml rappresentano un parametro di laboratorio utile per identificare i pazienti con AIGs in remissione di malattia. Inoltre il monitoraggio dei livelli sierici di IL-18 appare estremamente utile per stabile l’attività di malattia e predirne il decorso.

Questi dati, sebbene debbano essere confermati su altre casistiche di pazienti, confermano il ruolo determinante di IL-18 nella patogenesi dell’AIGs e ne sottolineano l’importanza come biomarcatore diagnostico e di monitoraggio della malattia stessa.