Scientific Literature

Blood Adv. 2020;4(23):6051-6063

Claudia Bracaglia, U.O.C. di Reumatologia, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Durante la pandemia da coronavirus 2019 (COVID-19) si sono distinti tre fenotipi clinici nei bambini: una forma asintomatica o con sintomi lievi, una forma caratterizzata da sintomi respiratori gravi con necessità di ospedalizzazione o ricovero in terapia intensiva pediatrica e una sindrome infiammatoria multisistemica (MIS-C) caratterizzata da febbre, infiammazione e disfunzione d'organo. Salvo poche eccezioni, la MIS-C sembra colpire unicamente i bambini. I casi più gravi di MIS-C si presentano con shock e insufficienza cardiovascolare, con necessità di ricovero in terapia intensiva pediatrica nel 60-80% dei casi. La MIS-C sembra essere un fenomeno immuno-mediato post-infettivo diverso dalle altre manifestazioni correlate a SARS-CoV-2 ma il meccanismo fisiopatologico di questo quadro è al momento sconosciuto.

Nei pazienti adulti con COVID-19 grave sono stati evidenziati alti tassi di trombosi e complicanze ad essa correlate. Alcuni studi sugli adulti hanno ipotizzato che la microangiopatia trombotica (TMA) fosse una possibile causa delle manifestazioni gravi da COVID-19. Un meccanismo proposto per la TMA mediata da SARS-CoV-2 è tramite l’attivazione del complemento. La disregolazione del complemento determina la formazione non controllata del complesso di attacco della membrana C5b9, determinando le manifestazioni cliniche della TMA. Il C5b9 solubile (sC5b9) è un biomarcatore clinicamente disponibile ed è stato utilizzato come indicatore di gravità di TMA associata al trapianto di cellule staminali ematopoietiche; i pazienti con livelli di sC5b9 marcatamente elevati hanno un maggior rischio di mortalità. La TMA è stata associata all'infezione da SARS-CoV-2 solo negli adulti, e non è stata studiata nella popolazione pediatrica.

In questo lavoro gli autori hanno ipotizzato che l'attivazione del complemento potesse giocare un ruolo importante nell'infezione da SARS-CoV-2 anche nei bambini, pertanto hanno cercato di capire se questi pazienti avessero una TMA.

Gli autori hanno analizzato 50 pazienti pediatrici ricoverati tra aprile e luglio 2020 presso il Children’s Hospital di Philadelphia con infezione acuta da SARS-CoV-2. Di questi pazienti, 21 avevano una forma lieve di malattia, 11 una forma grave e 18 una MIS-C. Hanno utilizzato il sC5b9 come biomarcatore per valutare l'attivazione del complemento e hanno trovato che i livelli di sC5b9 erano elevati nei bambini con sindrome respiratoria acuta grave da SARS-CoV-2 e con MIS-C, ma anche nei bambini con la forma lieve o asintomatica di malattia. Hanno inoltre scoperto che un'alta percentuale di bambini con infezione da SARS-CoV-2 soddisfaceva i criteri clinici e diagnostici per la diagnosi di TMA; dei 22 pazienti per i quali erano disponibili dati completi, 19 (86%) soddisfacevano i criteri per la TMA. Inoltre, i livelli di sC5b9 erano elevati sia nei pazienti che soddisfacevano i criteri per la TMA che in quelli che non li soddisfacevano. Questi dati dimostrano che i quadri clinici da SARS-CoV-2 sono associati ad un’importante attivazione del complemento, anche quando i sintomi sono minimi.

Gli autori hanno inoltre riscontrato che anche l’IL-8, un marker di danno endoteliale, era significativamente più elevato nei pazienti con MIS-C e malattia grave rispetto a quelli con malattia lieve. Questi risultati insieme suggeriscono che è presente una disfunzione endoteliale anche nei bambini e che è più grave in quelli con MIS-C e con forma grave di malattia.

Sebbene la maggior parte dei bambini con COVID-19 non abbia una malattia grave, questo studio dimostra che potrebbero esserci altri effetti dell'infezione da SARS-CoV-2 che meritano di essere indagati.

Inoltre l’evidenza che in questi pazienti ci sia un’attivazione del complemento apre la strada anche ad altre opzioni terapeutiche come l’eculizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina C5 del complemento. Ovviamente l’eculizumab dovrebbe essere preso in considerazione in quei pazienti con le manifestazioni cliniche più gravi di malattia e con evidenza di TMA.

Sebbene siano chiaramente necessari ulteriori studi, la presenza di una TMA e delle sue complicanze dovrebbero essere prese in considerazione nei bambini ospedalizzati con SARSCoV-2. Bisognerebbe inoltre valutare se la gestione diretta della TMA sia utile e se ci siano conseguenze cliniche a breve o lungo termine dell'attivazione del complemento e del danno endoteliale in bambini con COVID-19 o MIS-C.