Scientific Literature

Cell Rep. 2021 May 11;35(6):109113.

Silvia Federici, U.O.C. di Reumatologia, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

STING (stimolatore dei geni dell’interferone) è un sensore citosolico di DNA coinvolto nella risposta immunitaria a batteri e virus tramite l’attivazione della via interferonica di tipo I. STING agisce rispondendo ai dinucleotidi ciclici (CDN) prodotti dai batteri ma anche al ligando endogeno cGAMP prodotto dalla GMP-AMP ciclico sintasi (cGAS). Nei pazienti affetti da SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy) e nei modelli murini della malattia le mutazioni di STING determinano un guadagno di funzione del gene con conseguente attivazione incontrollata della via interferonica. La malattia si presenta con un quadro infiammatorio che coinvolge prevalentemente la cute, le articolazioni e i polmoni.

Nel 2014 Liu e coll. avevano già dimostrato che i fibroblasti dei pazienti SAVI erano ipersensibili ai CDN. In questo lavoro gli Autori confermano questo dato dimostrando un incremento dell’attivazione dei geni stimolati dall'interferone (ISG) di 2 o 3 volte superiore nei macrofagi derivanti dal midollo osseo di modelli murini di SAVI rispetto ai controlli wild-type e hanno ipotizzato che i CDN prodotti da batteri commensali intestinali potessero concorrere allo sviluppo della patologia polmonare in un modello murino di SAVI.

Per vagliare questa ipotesi hanno somministrato un cocktail antibiotico di vancomicina, neomicina e ampicillina (VNA) a topi wild-type e SAVI di 4 settimane di vita per 1 mese. Tale trattamento ha determinato una risoluzione istologica quasi completa della malattia polmonare nei topi con SAVI e una normalizzazione dei livelli di citochine e chemochine infiammatorie degli omogenati polmonari. La sospensione della terapia antibiotica, tuttavia, ha determinato una recidiva della malattia polmonare suggerendo la necessità di una terapia continuativa. Sulla base di questi risultati gli Autori hanno ipotizzato che alcuni germi sensibili al cocktail antibiotico somministrato fossero necessari per lo sviluppo della patologia polmonare che quindi non si sarebbe dovuta manifestare in modelli murini resi completamente privi di microbi commensali intestinali. Inaspettatamente quest’ultimo modello ha manifestato la malattia polmonare rivelando che i CDN batterici non sono necessari per lo sviluppo di questa manifestazione anche se non si può escludere che possano influenzare la gravità della malattia. Questa scoperta ha portato gli Autori a ipotizzare che alcuni germi intestinali anaerobi (non sensibili al cocktail antibiotico somministrato) potessero avere invece un ruolo protettivo.

Questo è stato confermato dalla dimostrazione della trasferibilità del fattore protettivo tramite un trapianto di feci da animali SAVI trattati con VNA in topi SAVI privi di germi e dalla dimostrazione che l'aggiunta di metronidazolo (che agisce sui batteri anaerobi) agli altri antibiotici eliminava l'effetto protettivo sulla malattia polmonare.

Il sequenziamento metagenomico ha rivelato, nei topi che non hanno sviluppato una malattia polmonare,  specie di Bacteroidales suggerendo un ruolo per specifici batteri commensali nella regolazione della malattia polmonare. Questo potrebbe essere in parte legato alla produzione da parte di questi germi di acidi grassi a catena corta che hanno la capacità di regolare le risposte immunitarie dell’ospite tramite i recettori GPR41 e GPR43 espressi sulle cellule immunitarie.

La dimostrazione di una correlazione tra microbiota intestinale e malattia polmonare in un modello murino di SAVI conferma la presenza di un asse intestino-polmone anche se il meccanismo patogenetico non è ancora ben chiarito.

I risultati del lavoro suggeriscono che batteri anaerobi sensibili al metronidazolo possano proteggere dalla malattia polmonare associata a STING solo dopo l’eliminazione dei batteri sensibili al VNA. Ciò implica che gli effetti protettivi degli anaerobi possono essere inibiti dai batteri sensibili al VNA.

Un'ulteriore caratterizzazione degli anaerobi intestinali protettivi, inclusa la caratterizzazione di metaboliti potenzialmente protettivi, può portare a nuove terapie per il trattamento della SAVI e di altre malattie associate all'iperattivazione della via STING.