Scientific Literature

Arthritis Rheumatol. 2021 Sep 7. doi: 10.1002/art.41976. Epub ahead of print.

Silvia Federici, U.O.C. di Reumatologia, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

La sindrome PAPA, dall’acronimo inglese Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne è una malattia autoinfiammatoria a trasmissione autosomica dominante causata da mutazioni a carico del gene PSTPIP1. Oggi è noto che mutazioni di questo gene possono determinare un’ampia variabilità fenotipica con sintomi sistemici, artrite purulenta sterile ad esordio precoce, coinvolgimento cutaneo variabile (da semplici ulcerazioni a pioderma gangrenoso, acne cistica e idrosadenite suppurativa) e, in alcuni casi, un coinvolgimento ematologico con una citopenia, linfadenopatia ed epatosplenomegalia nell’ambito della sindrome da iperzinchemia/ipercalprotectinemia. Per questo motivo ad oggi si preferisce parlare di malattie infiammatorie associate a PSTPIP1 (PAID).

È stato dimostrato che la presenza di mutazioni a carico di PSTPIP1 determina un’attivazione dell’inflammasoma pirinico e dell’inflammasoma-NLRP3 e che PSTPIP1 interagisce con il citoscheletro actinico alterandone la dinamica e conseguentemente influenzando la motilità delle cellule dell’immunità.

L’interleuchina 18 (IL-18) è una citochina infiammatoria prodotta principalmente dai macrofagi e dalle cellule epiteliali della pelle e dell'intestino. Per svolgere le sue funzioni necessita di un’attivazione proteolitica, di solito tramite l’attivazione inflammosoma dipendente della caspasi-1. Una volta attivata e secreta, IL-18 si lega con elevata affinità ad un inibitore solubile chiamato IL-18 Binding Protein (IL18BP).

Un aumento di IL-18 sierico è stato riscontrato in diverse condizioni di natura infettiva, tumorale o reumatologica ma livelli sierici così elevati da superare la capacità inibitoria di IL-18BP e il riscontro di IL18 libera sembravano limitati a quelle malattie a più alto rischio di sviluppare una sindrome da attivazione macrofagica (MAS) tra cui l'artrite idiopatica giovanile sistemica (SJIA), la malattia di Still dell’adulto e alcune malattie autoinfiammatorie monogeniche (NLRC4-MAS e CDC42).

In questo lavoro gli Autori hanno dosato i livelli di IL-18 totale , IL18 libera e CXCL9,  in 29 pazienti (di cui 19 portatori di una mutazione su PSTPIP1) con un quadro clinico evocativo per PAPA, riscontrando che tutti i pazienti portatori di una mutazione di PSTPIP1 presentavano una persistente elevazione di IL-18 nel siero, indipendentemente dalle fasi di attività della malattia, a livelli simili a quelli riscontrati nella NLRC4-MAS a fronte di una IL-18BP solo modestamente elevata.

Nessun paziente con PAPA ha sviluppato MAS e anche in letteratura non è riportata come complicanza della malattia. Per spiegare l’assenza di un aumentato rischio di sviluppo della MAS in questi pazienti, gli Autori ipotizzano che l'elevazione IL-18 sia associata, ma non contributiva allo sviluppo sia della MAS sia della PAPA. Inoltre IL-18 in genere funziona amplificando gli effetti di altre citochine; nei pazienti con PAPA potrebbe operare in un contesto infiammatorio sostanzialmente diverso che non porta allo sviluppo di una MAS. Infine, ipotizzano che la fonte di IL-18 può modificare drasticamente i suoi effetti.

Indipendentemente dal suo ruolo patogenetico, questo lavoro dimostra che la misurazione sierica di IL-18 può rappresentare un importante biomarcatore di malattia identificando i pazienti portatori di mutazioni a carico di PSTPIP1 e potrebbe essere utile per la valutazione della patogenicità di alcune varianti.